《{目标管理}慢性乙型肝炎的优化治疗慢性乙型肝炎的治疗目标终点和策》由会员分享，可在线阅读，更多相关《{目标管理}慢性乙型肝炎的优化治疗慢性乙型肝炎的治疗目标终点和策（51页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、慢性乙型肝炎的优化治疗 北京大学第一医院 斯崇文,乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布,全球60亿人口,20亿人曾感染HBV，占全球人口1/3,慢性HBV感染者3. 5-4.0亿，其中亚洲占2/3 ，中国占1/4,25%40%最终将死于肝功能失代偿、肝硬化或肝癌,Kew MC. Viral hepatitis Liaw YF et al. Liver 1989;Ikeda K et al. J Hepatol 1998.,肝硬化,失代偿期肝硬化,肝细胞癌(HCC),2023%,615%,1220%,慢性乙肝是进展性疾病5年内慢性乙型肝炎的病情进展情况,慢性乙肝,死亡,慢性乙型肝炎的难治性疾病
2、, HBVcccDNA不易清除，难以消除HBV； 免疫耐受或免疫功能低下，难以清除病毒； 病毒耐药变异，对抗病毒药产生耐药； HBV DNA与宿主细胞DNA整合。,慢性乙肝的长期性疾病慢性乙肝的长期性，表现为病程长和疗程长。,慢性乙肝的治疗目标, 持久抑制及消除HBV ； 改善和阻止肝脏炎症、坏死和纤维化病变的进展； 减少和防止肝脏失代偿、肝硬化和肝细胞癌的发生； 改善生活质量和提高生存率。,1. AASLD guideline. 2007 2. EASL guideline 2009 3. APASL guideline 2008 4.中国“慢性乙型肝炎防治指南2005”,“,如何达到慢乙肝
3、治疗目标,持续病毒抑制可导致： 减轻炎症、坏死.、纤维化 减少肝功能失代偿 减少肝硬化、HCC发生率 降低死亡率,持久抑制HBV复制,病毒抑制对肝病进展的影响,通过长期抗乙肝病毒治疗以期达到不同的疗效及治疗终点,组织学改善,国内、外批准用于慢性乙肝的抗HBV药物, 干扰素 普通 干扰素（conventional interferon- ） 聚乙二醇化 干扰素 (peg-interferon-) 核苷（酸）类似物（nuc1eos(t)ide analogs） 拉米夫定 (lamivudine,LVD) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil,ADV) 恩替卡韦 ( entecavir
4、,ETV) 替比夫定 ( telbivudine,LdT) 替诺福韦 ( tenofovir,TDF),美国、欧盟已批淮,干扰素与核苷(酸)类似物治疗慢性乙肝优缺点的比较,核苷（酸）类似物 抑制病毒作用强而快； 不良反应少而轻微， 可口服给药， 适应证较广，可用于肝功能失代偿患者。 疗程相对不固定,须长期维持治疗; 疗效不够持久，停药后易复发，病情恶化； HBeAg血清学转换率低； 长期应用可产生抗病毒耐药，使病毒突破及病情恶化；, 干扰素 有免疫调节和抗病毒作用; HBeAg血清学转换率较高; 疗效持久; 无耐药变异; 有固定疗程。 抑制病毒作用较弱、较慢； 不良反应较明显； 需要注射给药；
5、 适应证较窄，不适用于肝功能失代偿患者。,抗病毒药优化治疗的背景,抗病毒治疗对慢性乙肝的治疗有了极大进步，但目前的抗病毒疗效尚不满意，需要进一步优化治疗提高疗效； 优化治疗的目的是提高疗效，最大程度减少疾病进展： 提高病毒学应答； 提高生化学应答； 提高HBeAg 和HBsAg血清学应答； 提高组织学应答； 减少和预防耐药的发生。 优化抗病毒治疗对干扰素和核苷（酸）类似物具有共性。,慢性乙肝的优化治疗,实现优化的个体化治疗方案，应达到以下优化指 标。 基线低载量HBV DNA和高ALT水平； 达到早期病毒学应答； 提高HBeAg和HBsAg转阴和血清转换率； 降低抗病毒耐药率。,基线低载量HB
6、V DNA和高ALT水平， 能提高抗病毒治疗的疗效,患者比例(%),HBeAg 血清转换 = HBeAg 阴性, HBeAb 阳性,姚光弼 肝脏杂志 2007年第12卷,N=355 n=284 n=270 n=237 n=227,拉米夫定长期治疗,高ALT较患者的 HBeAg血清转换率高,Lampertico P et al. AASLD 2008. Abstract 896.,HBeAg 状态,HBV DNA转阴率 (%),65,P .0001,95,HBeAg阳性,HBeAg阴性,75,P .0001,92,HBV DNA 8 log,HBV DNA 8 log,月,基线 HBV DNA,
7、0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,0,20,40,60,80,100,0,3,6,9,12,月,ETV治疗：基线HBV DNA低水平及HBeAg阴性患者病毒学应答率高,77%,61%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,ALT2ULN,ALT2ULN 和 HBV DNA 9 log,HBV DNA检测不到的比例 (),n=295,n=80,Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A,LdT治疗104周时,基线ALT2ULN和HBVDNA9log
8、10的HBeAg阳性患者，HBV DNA检测不到的比例更高,56%,全部病例,n=458,HBeAg阳性患者,30%,47%,36%,0%,20%,40%,60%,全部病例,ALT2ULN and DNA 9 log,HBeAg血清转换率%,n=295,n=80,Han SH et al. DDW 2007 Zeuzem S. et al. Hepatology 2007; 46: 4 (suppl. 1): 681A Data on file,ALT2ULN,n=458,LdT治疗慢性乙肝104周时, 基线 ALT水平增高和HBV DNA载量低降患者HBeAg血清转换率增高,HBeAg阳性患
9、者,小结,基线HBV DNA低载量或(和)ALT高水平患者，抗病毒的疗效增高。 这种基线指标的改变是免疫清除期的表现，正是抗病毒治疗的时机。 这种基线指标的疗效预测，是各种抗病毒药所共有。,早期(24周)病毒应答，可以预测慢性乙肝的疗效及降低耐药率,早期病毒应答可预测持久病毒应答,0,10,20,30,40,50,60,70,80, 400, 400,61%,31%,治疗12周HBV DNA 水平 (copies/mL),P .001,Farci P, et al. J Hepatol. 2005;42(suppl 2):175.,43/70,33/106,PEG IFN alfa-2a治疗1
10、76例HBeAg(-) 慢性乙肝病人,72 周时HBV DNA 20,000 copies/mL病人数 (),拉米夫定治疗HBeAg(+)病人 治疗 24周HBV DNA 水平，预测 52 周的疗效,ALT复常率,52周应答率(%),Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42(suppl 1):232A233A (Abstract 92),0,治疗24周血清 HBV DNA 水平 (copies/mL),n=329 n=115 n=158 n=259,L-dt 治疗慢性乙肝，24周HBV DNA水平预测2年病毒学应答,203,57,83,107,178,18,16,1
11、0,104周时HBV DNA转阴率 (%),61,40,20,88,78,63,20,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100, QL,QL-3,3-4, 4, QL,QL-3,3-4, 4,HBeAg+,HBeAg,24周时的HBV DNA (log10 copies/mL),Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.,QL= 300 copies/mL,n=183,n=54,n=81,n=107,24 周血清 HBV DNA 水平, log10 copies/
12、mL,替比夫定治疗HBeAg阳性慢性乙肝，早期(24周)病毒应答预测治疗2年HBeAg血清学转换率,HBeAg阳性患者,Han et al 2007,QL=300copies/mL,治疗2年血清HBeAg血清转换率（ %）,早期病毒学应答可以减少耐药的发生,拉米夫定 29个月(中位数)的耐药率,48周时HBV DNA 水平（拷贝/ml） n=114 HBeAg()CHB,阿德福韦 144周的耐药率,24周时HBV DNA 水平（拷贝/ml） n=159 HBeAg(+)CHB,Yuen MF, et al. Hepatology 2001; 34(4):785791 Locarnini S,
13、et al. J Hepatol 2005; 42(Suppl 2):17 (Abstract 36),8,12,32,64,0,20,40,60,80,100,200,3 log,4 log,4 log,% 耐药率,4,26,67,0,20,40,60,80,100,3 log,36 log,6 log,% Resistance,替比夫定治疗慢性乙肝，早期(24周)病毒应答 与治疗2年的耐药率明显相关,24周血清HBV DNA 水平（copies/ml）,HBeAg阳性患者,HBeAg阴性患者,DiBisceglie A, Lai CL, Gane E, et al. Hepatology,
14、 2006, 44(4, Suppl 1): 230A. Abstract 112.,QL=300 copies/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念,核苷酸类似物治疗路线图是根据早期病毒应答， 决定下一步优化治疗方案，提高疗效，降低耐药 率，实现优化的个体化治疗。,开始治疗,初始应答: 从基线下降1logIU/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念(一)12周病毒学应答的管理流程,继续治疗至24周 再评估疗效,原发性无应答: 从基线下降1log/IU/ml,依从性差,依从性好,教育患者,应加用或换用 有效抗病毒药,12周:评估初始疗效 -排除原发性无应答*,Keeffe et al 2007,
15、*原发性无应答：经初始治疗12周，HBV DNA水平较基线下降11ogIU/ml,核苷(酸)类似物治疗路线图概念(二)24周病毒学应答的管理流程,完全病毒应答 60 IU/mL ( 300 copies/ml),部分病毒应答 602 000 IU/mL (30010 000 copies/ml),不充分病毒应答 2 000 IU/mL (10 000 copies/ml),评估24周病毒学应答,Keeffe et al 2007,继续治疗 每6个月监测一次,高耐药基因屏障抗病毒药*，每3个月监测一次，至48周病毒仍阳性应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,低耐药基因屏障抗病毒药，可加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药,应加用或换用其它抗病毒药,应加用或换用互不交叉耐药的抗病毒药, 指 LVD、LdT * 指ETV、ADV、TDF,理想应答 103 拷贝/ml,HBeAg阳性患者 ALT2ULN 和HBV 109 拷贝/毫升,国內对替比夫定和拉米夫定优化治疗方案流程图,24周HBV DNA水平评估,加用阿德福韦酯 并进行疗效及耐药监测,部分应答 103 拷贝/ml,继续单药治疗 并进行疗效及耐药监测,HBeAg阴性患者 HBV DNA107拷贝/毫升,12周治疗评估病毒学应答，排除原发性无应答*,* 应答不理想的患者应首先评估依从性问题,中
