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1、,第九章 新药研究和设计 Drug Discovery and Design,新药研究,一、有机药物的化学结构与药效关系,二、新药发现的途径和新药设计,三、前药原理,一、有机药物的化学结构与药效关系 The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs,为什么要进行构效关系研究,进行构效关系研究的意义,认识药物与机体的作用规律。,发现新药。,根据药物在分子水平上的作用方式， 可将药物分为以下两类：,一、有机药物的化学结构与药效关系,特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug
2、) 活性依赖药物的特异的化学结构，作用与体内受体的相互作用有关,药物,非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响,药物和受体,特异性结构药物,一、有机药物的化学结构与药效关系,受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物； 药物或拟似天然的底物产生效应， 或拮抗天然的底物,非特异性结构药物 不与受体结合 特异性结构药物 与受体结合,二者区别的本质,(一) 药物产生药效的决定因素 1、药剂相和药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效
3、。（阈浓度） 2、药效相的影响: 在作用部位与受体形成复合物， 产生生物化学，生物物理变化。,一、有机药物的化学结构与药效关系,(二) 理化性质对药效的影响 （1）药物必须通过生物膜转运。 （2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。 （3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。,1、溶解度、分配系数对药效的影响,(二) 理化性质对药效的影响,脂水分配系数P (lgP),脂水分配系数P的测定：一般用正辛醇作有机相 （1）可与被测药物形成氢键，性能与生物膜相似； （2）化学性质稳定； （3）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度。,2、解离度对药效的影响：吸收，分布和药效,(二) 理化
4、性质对药效的影响,药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物。 全身麻醉药和镇静催眠药。,弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收； 弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。,例 如：,巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用,C5被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用,2、解离度对药效的影响：,（三）药物与受体作用的构效关系,1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore
5、)】: 可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药物的基本结构,2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物受体复合物的形成。,3、键合特性：药物受体间的化学键,4、立体结构： 药物受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。,（三）药物与受体作用的构效关系,二、新药发现的途径和新药设计 Approaches to Discovering New Drugs and Profile of Dr
6、ug Design,发现新药的途径,是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。获得途径和新药发现的途径相同。,新药设计：两个步骤,类型衍化（Lead Generation） 寻求新的先导化合物,系列设计（Series Design） 先导化合物优化,先导化合物：,二、新药发现的途径和新药设计,生物电子等排体： 具有相同“外层电子”的原子或原子团,如果体积、电负性和立体化学又相近似,则可称为电子等排体或等排体。N，C，O，S在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。,提供基础和新的结构类型,深入和发展,先导化合物的发现(Discovery of Lead compound) 新
7、药开发的基本途径与方法之一,药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。,药物分子设计（Molecular drug design）,是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。,新药的药物化学的研究分为两 个阶段,先导化合物的发现(lead discovery) 先导化合物的优化(lead optimization)。,先导化合物,又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的
8、具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。 也是药物设计的一个必备条件。,先导化合物的主要来源有如下几个方面,一、天然产物：从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。,1、青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。,青蒿素 二氢青蒿素,经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用。二氢青蒿素进行
9、酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。,2、紫杉醇商品名为Taxol(泰素),R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R=ter-Bu ，R1=H Docetaxel,3、美伐他汀（Mevastation）,美伐他汀 洛伐他汀,二、 以现有药物作为先导物1、由药物副作用发现先导化合物,异丙嗪 氯丙嗪,治疗糖尿病的药物,磺胺异丙噻二唑,甲苯磺丁脲,2、通过药物代谢研究得到先导物：,保泰松,羟布宗（羟基保泰松）,3、 以现有突破性药物作先导,西咪替丁,“Me Too”药物,雷尼替丁,法莫替丁,三、 用活性内源性物质作先导化合物抗肿瘤药,尿嘧啶,氟尿嘧啶,四 、 利用组合
10、化学和高通量筛选 得到先导化合物,组合化学（Combinnational Chmistry） 也被称为非合理药物设计（Irrational Drug Design）,组合化学定义,是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选（High-Throughput Screening），找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。,三、前药原理 Principle of Prodrug,(一) 前药的定义和分类,前药(Prodrug),某些在体外无活性或活性较低的药物，在体内可经代谢转化 成有活性或活性较大的药物而起治疗作用。,原药或者母药（Parent Drug): 该药物在体内转化后起作用的活性形式。,三、前药原理,(一) 前药的定义和分类,聚合物型前药：共价键联结，控释，缓释，靶向。,生物前体的特点： 不同类型的结构，结构变化较大。 不能通过简单的水解反应除去载体得到其原药。,(二) 前药的作用,1、改善药物的吸收性 2、延长药物作用时间 3、提高药物的选择性 4、提高药物的稳定性 5、提高药物的水溶性 6、降低药物的刺激性 7、消除药物的不良味觉 8、发挥药物的配伍作用,(三) 前药设计方法,应考虑的因素 1、原药需要改善的性质 2、原药活化的可能酶促反应 3、原药作用部位和药物吸收 分布方式 4、原药的化学结构 5、载体联结前药的载体水解 后应无毒性,
