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1、第十六章 抗帕金森病药,了解抗帕金森病药的分类及作用机制 掌握左旋多巴治疗帕金森病作用原理、特点及主要不良反应。 掌握苯海索治疗帕金森病作用原理 熟悉卡比多巴、金刚烷胺、溴隐亭、司来吉兰等的作用特点。,概 述,帕金森病（Parkinsons disease，PD）又称震颤麻痹（paralysis agitants），是锥体外系功能紊乱引起的一种慢性进行性中枢神经系统退行性疾病。 该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重患者伴有记忆障碍和痴呆等症状，如不进行及时有效的治疗，病情呈慢性进行性加重，晚期往往全身僵硬，活动受限，严重影响生活质量。,抗帕金森病药,临床上PD分为
2、原发性、动脉硬化性、老年性、脑炎后遗症及化学药物中毒性等四类。 化学药物中毒例如CO、锰中毒、抗精神病药中毒（吩噻嗪类、丁酰苯类等）,病因学说,（1）多巴胺（DA）学说（公认） （2）兴奋性神经毒性学说 （3）氧自由基学说 （4）线粒体功能障碍学说,黑质纹状体DA能神经元变性坏死,DA能神经通路,维持机体正常运动功能,锥体外系,相互调节、动态平衡,DA Ach 锥体外系反应（震颤麻痹）,DA Ach 不自主运动，手足徐动症、舞蹈病,胆碱能神经通路,（）,（+）,根据以上发病机制，提出PD治疗思路 增强中枢DA神经功能 阻断中枢胆碱受体,治疗帕金森病,帕金森病治疗药分类,拟多巴胺类药： 1. 多
3、巴胺的前体药： 左旋多巴 2. 左旋多巴的增效药 ：卡比多巴 促进多巴胺的释放及激动多巴胺受体药 1. 多巴胺受体激动药：溴隐亭 2. 促多巴胺释放药：金刚烷胺 中枢抗胆碱药 苯海索（安坦）、苯扎托品,一、拟多巴胺药（增加脑内多巴胺浓度的药物) 左旋多巴（levodopa, L-dopa）,体内过程 口服后迅速吸收，t1/2为13小时。吸收率与胃排空时间和胃液的pH值有关。如胃排空延缓和胃内酸度增加，均可降低其生物利用度。 左旋多巴在体内代谢后，大部分转变为多巴胺，其主要代谢物为3,4-二羟基苯乙酸和高香草酸，并迅速经尿排泄。,体内过程,由于95以上的左旋多巴在外周被多巴脱羧酶所脱羧，再加上肝
4、的首过消除，因而只有1的原形药物到达脑循环。外周脱羧酶抑制剂可显著增加原形药物通过血脑屏障而进入脑内。 因此，提出与外周多巴脱羧酶抑制剂合用达到增效，减少不良反应，还可减少左旋多巴的用量。,【作用与机制】,左旋多巴易透过血脑屏障进入脑组织，在脑内脱羧酶的作用下生成DA，补充纹状体中DA的不足，产生治疗帕金森病的作用。 DA不易透过血脑屏障进入脑组织，因此服用DA不具有抗帕金森病的作用。 不用于由吩噻嗪类药物引起的帕金森综合征,【应用】,1、治疗帕金森病 - 对大多数帕金森病患者具有显著疗效，起病初期用药疗效更为显著。 作用特点：奏效慢，用药23周后才出现体征的改善，16个月后才获得最大疗效；对
5、轻症及年轻患者疗效较好，而对重症及年长者患者效果较差。,【应用】,2、肝昏迷 正常情况下，机体蛋白质的代谢产物苯乙胺和酪胺都在肝内被氧化解毒。 肝脏功能受损苯乙胺、酪胺 脑内假性神经递质苯乙醇胺、羟苯乙醇胺 CNS功能紊乱-肝昏迷 L-dopa在中枢转化为NA，对抗伪递质的作用,不良反应,早期 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、食欲低下等； 2.心血管反应 体位性低血压，心律不齐 长期 3. 异常不随意运动，还可出现“开关现 象”； 4.精神障碍。部分患者可出现幻觉、妄想、躁狂、失眠、焦虑、恶梦和情感抑郁等,即病人突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关），两种现象可交替出现，严重妨碍患者的
6、日常活动。,【相互作用】,抗帕金森病药 -多巴,1、维生素B6是多巴脱羧酶的辅酶，可增强外周组织脱羧酶的活性，使DA生成增多，副作用加重。,2、抗精神病药和利血平都可产生类似震颤麻痹的症状，前者阻断DA受体，后者耗竭中枢DA，它们都能使左旋多巴失效，因此不宜与之合用。,卡比多巴 carbidopa,左旋多巴的增效药,作用机制,多巴脱羧酶抑制药 不能通过血脑屏障仅在外周发挥抑制多巴脱 羧酶作用 与左旋多巴合用可使左旋多巴更多进入中枢 生成多巴胺发挥作用 抑制左旋多巴在外周生成多巴胺而减少了它 的外周不良反应,carbidopa,L-dopa,用法: carbidopa与levodopa之比 1:
7、10合剂：sinemet,B：L-dopa与carbidopa合用,A：单独应用L-dopa,二、抗胆碱药,多年来，中枢抗胆碱药一直是治疗帕金森病的最有效的药物。但由于左旋多巴的问世，抗胆碱药已经降为次要位置。然而，抗胆碱药对轻症患者、由于副作用或禁忌证不能耐受左旋多巴以及左旋多巴治疗无效的患者仍然有效。此外，抗胆碱药与左旋多巴合用时，可使半数以上的患者得到进一步改善。抗胆碱药对抗精神病药引起的帕金森综合征也有效。,苯海索（trihexyphenidyl）又名：安坦（artane),通过阻断胆碱受体而减弱黑质-纹状体通路中ACh的作用，抗震颤效果好，也能改善运动障碍和肌肉强直。对僵直及运动迟缓
8、的疗效较差。,苯海索（trihexyphenidyl）又名：安坦（artane),【临床应用】 1）轻度帕金森氏病 2）不能耐受左旋多巴的病人 3）和左旋多巴合用协同 4) 治疗抗精神病药引起帕金森综合征,三、促进中枢多巴胺的释放 及激动多巴胺受体药,溴隐亭 bromocriptine 对多巴胺受体有直接激动作用 由于其不良反应较多，仅适合不能耐受左旋多巴治疗的帕金森病患者。,金刚烷胺 amantadine,三、促进中枢多巴胺的释放 及激动多巴胺受体药,作用机制,与促进多巴胺能神经末梢释放多巴胺有关。,具有抗震颤麻痹作用，与其它药物合用产生协同作用。,应用,当患者不能耐受L-DOPA时可选用本
9、药。,司来吉兰（selegiline） 是高选择性的MAO-B抑制剂。体内MAO有两种，即存在于肠道的MAO-A型和主要存在中枢的MAO-B型，它们共同参与酪胺和DA的降解。此药可选择性抑制B型，抑制纹状体中DA降解，其结果是基底神经节中保存了DA。 本药又是抗氧化剂，阻滞DA氧化应激过程中氧自由基的形成，从而保护黑质DA神经元，延缓PD症状的发展。 与左旋多巴合用，可增强疗效，减少后者的剂量和副作用，使 “开-关”现象消失。,单选,1左旋多巴属于（ ） A抗胆碱药B多巴胺受体激动药 C促多巴胺释放药 D多巴胺前体药物 E胆碱酯酶抑制药 2.左旋多巴治疗帕金森病的机制是（ ） A激动中枢胆碱受
10、体 B.补充纹状体中DA的不足 C减少NE的再摄取 D抑制脑内DA的降解 E阻断DA受体,3.下列哪项不是左旋多巴治疗帕金森病的特点（ ） A长期用药疗效下降 B可用于各种类型PD人 C卡比多巴可增强其疗效 D对肌肉僵直疗效差 E对震颤疗效差 4.左旋多巴治疗帕金森病初期最常见的不良反应是（） A过敏反应 B胃肠道反应 C直立性低血压 D运动障碍 E精神障碍 5.用左旋多巴治疗帕金森病时，应与下列何药合用（ ） A维生素B6 B多巴 C氯丙嗪 D卡比多巴 E多巴胺,6.卡比多巴与左旋多巴合用的理由是（ ） A使进入中枢神经系统的左旋多巴增加 B减慢左旋多巴由肾脏排泄 C直接激动多巴胺受体 D抑
11、制多巴胺的再摄取 E加速左旋多巴吸收 7.卡比多巴的作用机制是（ ） A激动中枢DA受体 B抑制外周多巴脱羧酶活性 C阻断中枢M受体 D抑制多巴胺的代谢 E使多巴胺受体增敏 8.苯海索治疗帕金森病的作用机制是（ ） A.促多巴胺释放 B.激动D2受体 C.抑制胆碱酯酶 D.阻断中枢M胆碱受体 E.抑制氨基酸脱羧酶,多选1.左旋多巴的不良反应有（ABCD） A.胃肠道反应 B.体位性低血压 C.开关现象 D.精神障碍 E.肝昏迷 2.下列不可与左旋多巴合用的药物是（ABE） A.维生素B6 B.利血平 C.司来吉兰 D.卡比多巴 E.氯丙嗪 3.下列关于苯海索的描述正确的是（ABCDE） A.又
12、名安坦 B.属于胆碱受体阻断药 C.可以阻断中枢胆碱受体 D.可以减弱纹状体中乙酰胆碱的作用 E.疗效不如左旋多巴,左旋多巴通过补充_内_的含量而产生抗帕金森病作用。(纹状体、DA) 卡比多巴选择性地抑制外周_，临床上常与_合用治疗帕金森病和帕金森综合征。（多巴脱羧酶、 左旋多巴） 简述左旋多巴治疗帕金森病的原理、主要不良反应。,简述左旋多巴和卡比多巴合用的机理。 答：(1)99的左旋多巴在外周脱羧酶的作用下转变成多巴胺，而多巴胺不能通过血脑屏障，不能在中枢发挥治疗作用。 (2)卡比多巴是外周脱羧酶抑制剂，减少外周多巴胺的生成，从而使左旋多巴通过血脑屏障进入中枢，在中枢脱羧酶的作用下转变为多巴胺，增加脑内多巴胺的含量。故左旋多巴和卡比多巴合用可增强疗效，减少不良反应。,
