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1、第19章 镇 痛 药 第一节 概述 疼痛: 是多种原因（疾病、伤害刺激）所致的常见症状，使患者产生痛苦的感觉，影响病人情绪，尤其是剧痛，还可引起生理功能紊乱，甚至休克。适当选用镇痛药是必要的。 疼痛（发生部位）分：躯体痛 内脏痛 神经性痛 疼痛的产生： 疼痛感受器（神经末梢）传入神经中枢（整合）皮层（边缘系统）疼痛、紧张、焦虑。,急性痛（锐痛） 慢性痛（钝痛）,镇痛药: 消除或减轻疼痛的药物，镇痛时病人意识清醒，其 他感觉不受影响。 镇痛药（广义）： 阿片类镇痛药麻醉镇痛药，作用CNS（成 瘾，麻醉镇痛）。 其他为非麻醉镇痛药，包括： 解热镇痛药 作用外周（镇痛弱） 局麻药 ，缓解特殊疼痛的药
2、等（如卡马西平等） 镇痛药分类（按作用机制）： 阿片受体激动药 部分激动药 其它镇痛药,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,阿片受体： 等亚型。受体介导镇痛，镇静，呼吸抑制，欣快，依赖性等。 内源性阿片肽：亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽，等。 内源性阿片肽和阿片受体共同组成体内的抗痛系统。,第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药 阿片： 罂粟未成熟果桨汁的干燥物，含20多种生物碱，公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻；含20多种生物碱，按化学结构 分为： 菲类：吗啡和可待因，镇痛作用。 异喹啉类：罂粟碱，松弛平滑肌。,吗啡（morphine） 【体内过程】 吸收：口服吸收快，但首关消
3、除明显， 生物利用度低（25%），故常用注射给药。 口服：少用，极量：30mg/次， 100mg/日。 皮下： 常用量10mg/次，极量20mg/次，60mg/日 肌注、静脉：用于心梗、严重烧伤 分布：仅少量通过血脑屏障 （镇痛强大）；通过胎盘、乳腺屏障。 代谢：主要在肝内与葡萄糖醛酸结合，由肾脏排泄。,【药理作用】 1. 中枢神经系统作用 （1）镇痛 镇痛强大，各种疼痛有效，慢性钝痛间断性锐痛， 对神 经痛效果差，消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪，镇痛持续5h。 （2）镇静、欣快作用 改善焦虑、紧张、恐惧情绪，嗜睡，欣快感。,（3）抑制呼吸 作用显著，频率和潮气量（呼吸慢而浅） 急性中毒：
4、频率34次/分，致死主要原因。 机理：降低呼吸中枢对CO2的敏感性。 合用酒精、催眠药、麻醉药，加重呼吸抑制。（4）镇咳：强大，抑制咳嗽中枢（延髓孤束核） 临床不用，可待因替代。（5）缩瞳：针尖样瞳孔（兴奋支配瞳孔的副交感神经）为 中毒特征，有诊断意义。 （6）催吐：兴奋延脑CTZ，恶心、呕吐。,2.平滑肌 （1） 胃肠道平滑肌（止泻或致便秘） 兴奋胃肠道平滑肌，张力, 蠕动，甚至痉挛。 导致： 胃排空延迟：胃和十二指肠张力蠕动 食糜通过缓慢：肠张力回盲瓣和肛门括约肌 张力。 抑制消化液分泌：食物水重吸收，粪便干燥。 抑制排便反射（中枢）：便意迟钝。 （2）胆道平滑肌：收缩奥狄氏括约肌，胆排空
5、，胆内压， 致上腹部不适甚至胆绞痛阿托品解痉。,（3）其它： 输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力 尿潴留 收缩支气管平滑肌 诱发或加重哮喘（哮喘禁用） 抗缩宫素作用（子宫张力）抑制产程（分娩禁用 ） 3. 心血管系统 （1）扩血管：(阻力、容量血管)血压,体位性低血压。 机制： 抑制交感中枢 促组胺释放 （2）升高颅内压：抑制呼吸，CO2蓄积，扩张脑血管， 颅内压。 4.其它：如抑制免疫， 抑制淋巴细胞增殖；细胞因子； 减弱NKC（自然杀伤细胞）作用； 抑制“人类免疫缺陷病毒(HIV)”诱导的免疫 反应，吸毒易感 染HIV。,【作用机制】疼痛：痛刺激感觉N末梢释放谷氨酸、P物质 传入中枢（疼痛） 内
6、阿片肽（吗啡）：激动感觉N突触前、后膜 阿片受体，Ca+内流；K+外流 突触前膜：谷氨酸、P物质释放 突触后膜：超级化 干扰痛传入中枢。 吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体（主要是受体）结合，模拟内阿片肽对痛觉的调制功能而发挥作用的。,阿片受体及内源性阿片样活性物质的作用： （1）受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构（与镇痛有关）。 （2）受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核（与镇静以及对抗焦虑，紧张等作用有关）。 （3）中脑盖前核受体（与缩瞳有关）。 （4）延脑的孤束核受体（镇咳、呼吸抑制、中枢交感张
7、力降低有关）。 （5） 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核、肠肌受体（与胃肠活动有关）。,【应用】 1镇痛：抑制各种疼痛，易成瘾，仅用于剧痛 （ 外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛） 胆、肾绞痛配伍解痉药 心梗剧痛吗啡兼镇静、扩血管（需血压正常）。 2心源性哮喘：系左心衰致急性肺水肿 治疗：强心苷、氨茶碱、吸氧外，i.v 吗啡有良效 。 机制： （1）吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷 （2）镇静利于消除焦虑、恐惧情绪 （3）抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸 3. 止泻：消耗性腹泻（阿片酊）。,【不良反应】 1.治疗量：眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、 呼吸抑制等。 2.耐受性和成瘾性（
8、戒断症状） 成瘾的治疗： 动物、临床发现，停用7天脱毒。 停药期间戒断症状严重，常用替代疗法帮助脱瘾（可用成瘾轻的美沙酮、 二氢埃托啡等，连续6-7天，基本脱毒）。,3.急性中毒（量大） 表现：昏迷、针尖样瞳孔（诊断意义）、呼吸抑制、BP、尿少紫绀、体温 ，最后死于呼吸麻痹。 抢救： 人工呼吸、给氧； 吗啡拮抗药纳络酮（逆转呼吸中枢抑制）； 其他：洗胃、支持疗法（输液和机械辅助呼吸）等。禁忌症】 分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、 颅脑损伤。,可待因（codeine,甲基吗啡） 阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢，有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。 【作用与应用】
9、 1.作用与吗啡相似，镇痛为吗啡的1/10、1/12，镇咳为吗啡的1/4，抑制呼吸轻，成瘾性小。 2.常用于镇痛（中等程度）和镇咳（剧烈干咳）。,哌替啶（ pethidine,又名度冷丁，dolantin ） 主要激动阿片受体，作用相似吗啡，为人工合成品。 【体内过程】 1. 口服易吸收，生物利用度40 60 %。皮下或肌注吸收更快，10min作用，持续2 - 4h。 2. 在肝脏代谢，其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶( 后者兴奋中枢, 致肌震颤、抽搐甚至惊厥），经肾脏排出。,【作用】 相似吗啡：镇痛、镇静、抑制呼吸、 催吐、致欣快、心血管作用 不同吗啡：镇痛弱于吗啡（为吗啡的1/71/10，持
10、续时间短）； 无镇咳作用；无便秘（止泻）；不抑制产程；瞳孔变化不大。 【临床应用】 1.镇痛：为吗啡代用品（用于各种原因所致剧痛）；分娩止痛时，产前2-4h不用（防止新生儿呼吸抑制）；内脏绞痛 （ 与阿托品合用）；成瘾性轻，产生慢，几乎取代吗啡。 2. 心源性哮喘：效果良好（替代吗啡）但弱于吗啡。 3.麻醉前给药及人工冬眠：安静，消除术前紧张、恐惧，减少麻药用量；冬眠合剂：哌替啶氯丙嗪异丙嗪 【不良反应】 与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症 同吗啡,美沙酮(methadone) 可口服（利用度低），镇痛强度、时间相似吗啡，其它作用（抑制呼吸、缩瞳、便秘等）弱于吗啡，戒断症状轻。 镇痛
11、（各种原因导致的剧痛）； 脱毒：先口服美沙酮，再注射吗啡，无欣快感， 无戒断症状，使毒品成瘾性。 芬太尼：镇痛强吗啡100倍，维持1-2h，成瘾性小， 用于各种剧痛。神经阻滞镇痛。 二氢埃托啡：口服首关效应明显，止痛差，短效(2h) 长期用有成瘾性，用于镇痛（度冷丁、吗啡无效）、 戒毒（戒断症状轻）,第四节 阿片受体部分激动药 小剂量单用：激动受体，产生镇痛等作用 大剂量（或加激动药）：可轻度拮抗受体 又称“混合性激动-拮抗药”，对某型受体激动，对另一受体产生拮抗作用。 喷他佐辛（pentazocine, 镇痛新） 激动受体，轻度拮抗受体 镇痛 =1/3 吗啡（30mg10mg吗啡）； 抑制呼
12、吸轻，成瘾性小，已列入非麻醉品， 应用：用于中、重度慢性疼痛（剧痛不及吗啡）。,第五节 其它镇痛药 曲马朵（多）：镇痛相似镇痛新，久用成瘾。 布桂嗪（强痛定）：镇痛=1/3吗啡，持续3-6h，抑制呼吸及胃肠 作用轻。 应用： 外伤痛、癌痛、扁头痛、三叉神经痛、痛经等。,罗通定（颅通定） 非麻醉镇痛药，为中药延胡索的有效成分 （延胡索乙素） 镇痛 解热镇痛药，镇痛药， 持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关，无明显成瘾性。 应用： 对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好（如头、肝 胆、胃肠痛、痛经，兼有镇静、催眠作用）。,第六节 阿片受体拮抗药 纳洛酮(naloxone) 1.竞争拮抗各型阿片受体。口服易吸收，首关消除明显， 常静脉给药。 2.本身无药理活性及毒性；但能迅速翻转吗啡的作用，诱发 戒断症状（诊断吗啡中毒）。 应用： 用于吗啡急性中毒解救，解除呼吸抑制，复苏昏迷。 阿片类成瘾者的鉴别诊断。 试用于休克、脑外伤等，有一定疗效 纳曲酮：作用与应用相似纳洛酮。,癌痛的镇痛治疗 目前多采用三级止痛阶梯治疗。 轻度疼痛：主要用解热镇痛药，如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等。 中度疼痛：选用阿片类，如可待因、强痛定、曲马朵等。 重度疼痛：用强阿片类，如吗啡、哌替啶、二氢埃托啡等。,Thank you !,
