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1、第19章 镇 痛 药 第一节 概述 疼痛: 是多种原因(疾病、伤害刺激)所致的常见症状,使患者产生痛苦的感觉,影响病人情绪,尤其是剧痛,还可引起生理功能紊乱,甚至休克。适当选用镇痛药是必要的。 疼痛(发生部位)分:躯体痛 内脏痛 神经性痛 疼痛的产生: 疼痛感受器(神经末梢)传入神经中枢(整合)皮层(边缘系统)疼痛、紧张、焦虑。,急性痛(锐痛) 慢性痛(钝痛),镇痛药: 消除或减轻疼痛的药物,镇痛时病人意识清醒,其 他感觉不受影响。 镇痛药(广义): 阿片类镇痛药麻醉镇痛药,作用CNS(成 瘾,麻醉镇痛)。 其他为非麻醉镇痛药,包括: 解热镇痛药 作用外周(镇痛弱) 局麻药 ,缓解特殊疼痛的药
2、等(如卡马西平等) 镇痛药分类(按作用机制): 阿片受体激动药 部分激动药 其它镇痛药,第二节 阿片受体和内源性阿片肽,阿片受体: 等亚型。受体介导镇痛,镇静,呼吸抑制,欣快,依赖性等。 内源性阿片肽:亮氨酸脑啡肽、甲硫氨酸脑啡肽、内啡肽、强啡肽,等。 内源性阿片肽和阿片受体共同组成体内的抗痛系统。,第三节 吗啡及其相关阿片受体激动药 阿片: 罂粟未成熟果桨汁的干燥物,含20多种生物碱,公元16世纪已被广泛用于镇痛、止咳、止泻;含20多种生物碱,按化学结构 分为: 菲类:吗啡和可待因,镇痛作用。 异喹啉类:罂粟碱,松弛平滑肌。,吗啡(morphine) 【体内过程】 吸收:口服吸收快,但首关消
3、除明显, 生物利用度低(25%),故常用注射给药。 口服:少用,极量:30mg/次, 100mg/日。 皮下: 常用量10mg/次,极量20mg/次,60mg/日 肌注、静脉:用于心梗、严重烧伤 分布:仅少量通过血脑屏障 (镇痛强大);通过胎盘、乳腺屏障。 代谢:主要在肝内与葡萄糖醛酸结合,由肾脏排泄。,【药理作用】 1. 中枢神经系统作用 (1)镇痛 镇痛强大,各种疼痛有效,慢性钝痛间断性锐痛, 对神 经痛效果差,消除疼痛引起的焦虑、紧张、恐惧情绪,镇痛持续5h。 (2)镇静、欣快作用 改善焦虑、紧张、恐惧情绪,嗜睡,欣快感。,(3)抑制呼吸 作用显著,频率和潮气量(呼吸慢而浅) 急性中毒:
4、频率34次/分,致死主要原因。 机理:降低呼吸中枢对CO2的敏感性。 合用酒精、催眠药、麻醉药,加重呼吸抑制。(4)镇咳:强大,抑制咳嗽中枢(延髓孤束核) 临床不用,可待因替代。(5)缩瞳:针尖样瞳孔(兴奋支配瞳孔的副交感神经)为 中毒特征,有诊断意义。 (6)催吐:兴奋延脑CTZ,恶心、呕吐。,2.平滑肌 (1) 胃肠道平滑肌(止泻或致便秘) 兴奋胃肠道平滑肌,张力, 蠕动,甚至痉挛。 导致: 胃排空延迟:胃和十二指肠张力蠕动 食糜通过缓慢:肠张力回盲瓣和肛门括约肌 张力。 抑制消化液分泌:食物水重吸收,粪便干燥。 抑制排便反射(中枢):便意迟钝。 (2)胆道平滑肌:收缩奥狄氏括约肌,胆排空
5、,胆内压, 致上腹部不适甚至胆绞痛阿托品解痉。,(3)其它: 输尿管平滑肌和膀胱括约肌张力 尿潴留 收缩支气管平滑肌 诱发或加重哮喘(哮喘禁用) 抗缩宫素作用(子宫张力)抑制产程(分娩禁用 ) 3. 心血管系统 (1)扩血管:(阻力、容量血管)血压,体位性低血压。 机制: 抑制交感中枢 促组胺释放 (2)升高颅内压:抑制呼吸,CO2蓄积,扩张脑血管, 颅内压。 4.其它:如抑制免疫, 抑制淋巴细胞增殖;细胞因子; 减弱NKC(自然杀伤细胞)作用; 抑制“人类免疫缺陷病毒(HIV)”诱导的免疫 反应,吸毒易感 染HIV。,【作用机制】疼痛:痛刺激感觉N末梢释放谷氨酸、P物质 传入中枢(疼痛) 内
6、阿片肽(吗啡):激动感觉N突触前、后膜 阿片受体,Ca+内流;K+外流 突触前膜:谷氨酸、P物质释放 突触后膜:超级化 干扰痛传入中枢。 吗啡类药物的作用机制则可能是通过与不同脑区的阿片受体(主要是受体)结合,模拟内阿片肽对痛觉的调制功能而发挥作用的。,阿片受体及内源性阿片样活性物质的作用: (1)受体密度较高的部位如脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质都是和疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关的神经结构(与镇痛有关)。 (2)受体密度最高的边缘系统以及蓝斑核(与镇静以及对抗焦虑,紧张等作用有关)。 (3)中脑盖前核受体(与缩瞳有关)。 (4)延脑的孤束核受体(镇咳、呼吸抑制、中枢交感张
7、力降低有关)。 (5) 脑干极后区、孤束核、迷走神经背核、肠肌受体(与胃肠活动有关)。,【应用】 1镇痛:抑制各种疼痛,易成瘾,仅用于剧痛 ( 外伤、烧伤、术后、晚期癌等剧痛) 胆、肾绞痛配伍解痉药 心梗剧痛吗啡兼镇静、扩血管(需血压正常)。 2心源性哮喘:系左心衰致急性肺水肿 治疗:强心苷、氨茶碱、吸氧外,i.v 吗啡有良效 。 机制: (1)吗啡扩血管、降低心脏前、后负荷 (2)镇静利于消除焦虑、恐惧情绪 (3)抑制呼吸中枢对CO2的敏感性缓解急促浅表的呼吸 3. 止泻:消耗性腹泻(阿片酊)。,【不良反应】 1.治疗量:眩晕、恶心、呕吐、便秘、排尿困难、 呼吸抑制等。 2.耐受性和成瘾性(
8、戒断症状) 成瘾的治疗: 动物、临床发现,停用7天脱毒。 停药期间戒断症状严重,常用替代疗法帮助脱瘾(可用成瘾轻的美沙酮、 二氢埃托啡等,连续6-7天,基本脱毒)。,3.急性中毒(量大) 表现:昏迷、针尖样瞳孔(诊断意义)、呼吸抑制、BP、尿少紫绀、体温 ,最后死于呼吸麻痹。 抢救: 人工呼吸、给氧; 吗啡拮抗药纳络酮(逆转呼吸中枢抑制); 其他:洗胃、支持疗法(输液和机械辅助呼吸)等。禁忌症】 分娩止痛、哺乳妇女止痛、支气管哮喘、肺心病、 颅脑损伤。,可待因(codeine,甲基吗啡) 阿片中含量仅0.5%。口服易吸收。大部分在肝脏内代谢,有10%脱甲基后转为吗啡而发挥作用。 【作用与应用】
9、 1.作用与吗啡相似,镇痛为吗啡的1/10、1/12,镇咳为吗啡的1/4,抑制呼吸轻,成瘾性小。 2.常用于镇痛(中等程度)和镇咳(剧烈干咳)。,哌替啶( pethidine,又名度冷丁,dolantin ) 主要激动阿片受体,作用相似吗啡,为人工合成品。 【体内过程】 1. 口服易吸收,生物利用度40 60 %。皮下或肌注吸收更快,10min作用,持续2 - 4h。 2. 在肝脏代谢,其代谢物为哌替啶酸和去甲哌替啶( 后者兴奋中枢, 致肌震颤、抽搐甚至惊厥),经肾脏排出。,【作用】 相似吗啡:镇痛、镇静、抑制呼吸、 催吐、致欣快、心血管作用 不同吗啡:镇痛弱于吗啡(为吗啡的1/71/10,持
10、续时间短); 无镇咳作用;无便秘(止泻);不抑制产程;瞳孔变化不大。 【临床应用】 1.镇痛:为吗啡代用品(用于各种原因所致剧痛);分娩止痛时,产前2-4h不用(防止新生儿呼吸抑制);内脏绞痛 ( 与阿托品合用);成瘾性轻,产生慢,几乎取代吗啡。 2. 心源性哮喘:效果良好(替代吗啡)但弱于吗啡。 3.麻醉前给药及人工冬眠:安静,消除术前紧张、恐惧,减少麻药用量;冬眠合剂:哌替啶氯丙嗪异丙嗪 【不良反应】 与吗啡相似。中毒解救可配合抗惊厥药。禁忌症 同吗啡,美沙酮(methadone) 可口服(利用度低),镇痛强度、时间相似吗啡,其它作用(抑制呼吸、缩瞳、便秘等)弱于吗啡,戒断症状轻。 镇痛
11、(各种原因导致的剧痛); 脱毒:先口服美沙酮,再注射吗啡,无欣快感, 无戒断症状,使毒品成瘾性。 芬太尼:镇痛强吗啡100倍,维持1-2h,成瘾性小, 用于各种剧痛。神经阻滞镇痛。 二氢埃托啡:口服首关效应明显,止痛差,短效(2h) 长期用有成瘾性,用于镇痛(度冷丁、吗啡无效)、 戒毒(戒断症状轻),第四节 阿片受体部分激动药 小剂量单用:激动受体,产生镇痛等作用 大剂量(或加激动药):可轻度拮抗受体 又称“混合性激动-拮抗药”,对某型受体激动,对另一受体产生拮抗作用。 喷他佐辛(pentazocine, 镇痛新) 激动受体,轻度拮抗受体 镇痛 =1/3 吗啡(30mg10mg吗啡); 抑制呼
12、吸轻,成瘾性小,已列入非麻醉品, 应用:用于中、重度慢性疼痛(剧痛不及吗啡)。,第五节 其它镇痛药 曲马朵(多):镇痛相似镇痛新,久用成瘾。 布桂嗪(强痛定):镇痛=1/3吗啡,持续3-6h,抑制呼吸及胃肠 作用轻。 应用: 外伤痛、癌痛、扁头痛、三叉神经痛、痛经等。,罗通定(颅通定) 非麻醉镇痛药,为中药延胡索的有效成分 (延胡索乙素) 镇痛 解热镇痛药,镇痛药, 持续2-5h。镇痛作用与阿片受体及前列腺素无关,无明显成瘾性。 应用: 对慢性持续性疼痛及内脏钝痛效果好(如头、肝 胆、胃肠痛、痛经,兼有镇静、催眠作用)。,第六节 阿片受体拮抗药 纳洛酮(naloxone) 1.竞争拮抗各型阿片受体。口服易吸收,首关消除明显, 常静脉给药。 2.本身无药理活性及毒性;但能迅速翻转吗啡的作用,诱发 戒断症状(诊断吗啡中毒)。 应用: 用于吗啡急性中毒解救,解除呼吸抑制,复苏昏迷。 阿片类成瘾者的鉴别诊断。 试用于休克、脑外伤等,有一定疗效 纳曲酮:作用与应用相似纳洛酮。,癌痛的镇痛治疗 目前多采用三级止痛阶梯治疗。 轻度疼痛:主要用解热镇痛药,如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛等。 中度疼痛:选用阿片类,如可待因、强痛定、曲马朵等。 重度疼痛:用强阿片类,如吗啡、哌替啶、二氢埃托啡等。,Thank you !,