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1、2017年2月21日,中国 上海,医药行业中统计技术探究,医药行业中统计技术探究,议题,时间 主题 13:0013:20 FDA和ICH对统计应用的要求 13:2013:50 药品稳定性评析 13:5014:15 BREAK TIME 14:1514:50 统计学年度质量回顾应用案例 14:5015:40 实验设计-降低30分钟溶出案例分享 15:4016:00 Q&A,VELLEN.ZHANG,FDA/ICH对统计技术的要求,FDA/ICH对统计技术的要求,现状,药物的安全性和有效性，往往是基于临床试验或观测数据，与这类数据相关的试验设计及分析方法是生物统计学范畴，无论在学术界和企业界都受到
2、长期和积极的关注。 相比之下，与药物的配方和工艺研究、生产与质量管理相关的统计学应用，虽然历史悠久，但学术界和企业界的重视程度一直偏低。 随着仿制药在整个药品处方量中所占比例的逐年提高(2013 年美国市场的仿制药处方量占总处方量的84%)，各国监管部门对与药学研发、生产与质量管理领域的统计学要求也逐渐提高。,法规政策,2002 年8 月，美国食品药品管理局( Food and Drug Administration，FDA) 启动了“21 世纪药品生产质量管理规范(Current Good Manufacturing Practice CGMP)”计划。 此后，FDA 相继采纳发布了人用药品
3、注册技术要求国际协调会( International Conference on Harmonization，ICH) 指南Q8药品开发，Q9质量风险管理和Q10药品质量体系 2011年FDA 年发布了工艺验证:一般原则与规范指南 工艺验证指南建议工艺验证团队中包含统计学人员，“强烈建议”企业应用统计学等客观度量方法识别和刻画变异，在工艺验证方案中描述用于分析收集数据的统计学方法,法规政策,Q8 中提到，“保证药品质量不能依靠检验，而应当将质量设计于药品之中” Q9 中建议，“使用统计学工具支持和促进质量风险管理，帮助做出更可靠的决策。 Q10 中建议，“生产企业应当运用统计学工具，识别影响工
4、艺性能和产品质量的变异( variation)来源，持续改进地减少或控制变异” 美国联邦法规(Code of Federal Regulations，CFR)、FDA 发布的行业指南和采纳发布的ICH 指南以及美国药典( The United States Pharmacopoeia，USP)发布的标准均涉及统计学方法的建议和要求。 USP 的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和统计学原则之上，并为
5、其他专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持。,法规政策,FDA 发布的指南和采纳发布的ICH 指南涉及配方和工艺优化、稳定性研究和有效期确定、分析方法验证、中间控制和放行标准制定、工艺和质量监测和取样等方面的统计学要求。 美国药典USP 的标准制定也有统计学考虑。美国药典委员会下设统计学专家委员会，负责开展药典附录的编纂工作，帮助药典使用者正确地运用统计学工具处理数据，不断改进和完善现有附录中与统计学数据处理相关的附录，确保药典中所有标准的制定和更新都建立在可靠的科学和统计学原则之上，并为其他专业委员会提供统计学及生物统计学方面的支持。,各应用方面的监管要求、主要法规政策和常用统计学方法,
6、相关论文（DOE）,质量年度回顾论文,Journal of New Drugs,相关文献,VELLEN.ZHANG,药品稳定性研究与加速测试,概述,药品稳定性是指原料药及其制剂在保持物理、化学、生物学和微生物学的能力 药品的稳定性研究是药品质量研究的主要内容之一，与药品的质量研究和标准的建立有密切关系 适用范围：新原料药、制剂及仿制原料药、制剂的上市申请 主要工具是借助回归分析等统计方法,稳定性分析,研究内容,考察原料药或制剂在温度、湿度或光照强度等条件改变时的变化规律。,研究目的,为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期提供科学依据。,最终目的,保障临床用药安全有效。,阶段性,临床前研究,
7、拟上市研究,上市后研究,影响因素试验,加速试验,长期试验,药物研究具有阶段性特点，贯穿药品研究与开发的整个过程。,实验条件,稳定性试验要求在一定的温度、湿度、光照条件下进行，这些放置条件的设置应充分考虑到药品在贮存、运输及使用过程中可能遇到的环境因素。 考察时间点应基于对药品性质的认识、稳定性趋势评价的要求而设置。,分析方法,评价指标所采用的分析方法应经过充分的验证，能满足研究的要求，具有一定的专属性、准确度、精密度等。,案例I,一家制药公司希望以评估他们的产品性能相对于一个为期两年的有效期限 . 特别是，该公司希望以确定产品是否符合ICH指导原则进行稳定性分析（其中的边界，对平均值的95可信
8、区间的一个符合规范的地步）。 有两个响应变量: 杂质百分比 ( 0.90 mg/mL).,案例介绍,为了考察某种药剂在25摄氏度存储条件的杂质含量变化情况(小于1.5%)，确定使用Weibull分布情形下的恒定应力加速寿命试验。根据经验，把温度作为加速应力，其加速应力水平分别为：30，35，40，45. 现在该批药剂中随机抽取了80瓶，然后随机等分为4组，每组20瓶，分别做高温试验。 请据此试验数据分析该药剂的工作温度和时间的加速关系，及当温度为25摄氏度时5年(43800小时)后药剂中杂质含量仍能满足要求的比例。 【加速寿命.MTW】,谢谢,( BREAK TIME 15S),统计在药品质量
9、回顾中应用,定义,定义：产品年度质量回顾 - （FDA）是对产品标准的定期回顾以确定改进产品质量标准，生产控制流程或生产工艺的需求。 - （EU Product Quality Review PQR）是对活性药物成分和药品的定期质量回顾性分析。 解释： 要对与产品质量有关的所有因素进行统计、回顾、分析，并根据评估结果对各种指标制订今后的警戒线标准。 是针对一系列的生产或质量控制数据的回顾分析，客观评价产品生产与批准工艺（已验证的工艺）一致性，以及起始物料与成品的质量标准对工艺的适应性，辨识任何显著的趋势并控制；,相关法规,FDA 1979年3月28日生效 GMP法规21CFR211.80（e）
10、 2001年FDA公布了Q7A对活性药物成分的指导原则，该指导原则要求企业对API进行产品年度回顾。,EU 2004年，在对公众发布的欧盟GMP草案中，第一次提出产品年度质量回顾的要求。 2006年1月生效 EU GMP第一章1.5节执行PQR的要求。,相关法规,新版GMP对产品年度质量回顾的规定 应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。 应当对回顾分析的结果进行评估，提出是否需要采取纠正和预防
11、措施或进行再验证的评估意见及理由，应及时、有效地完成整改。,二、目的,25,产品标准 确认工艺的有效性 工艺及控制手段 再验证,发现产品改进或成本降低的机会 检验变更控制的有效性,为法规检查提供帮助 与管理层沟通产品质量情况,三、范围,包括：本公司所有生产的药品，包括委托生产及委托加工的产品 分类：FDA产品分类 EU和中国GMP以产品的剂型分类，如固体制剂、液体制剂、无菌制剂等,内容,内容（续）,如何做？,生产和质量控制情况分析 生产工艺过程控制、中间体质量指标统计分析统计生产过程控制参数并分析，例混合粉水分、含量，片剂硬度、片厚直径、片重、脆碎度、崩解时限，收率等。（趋势分析图） 比较常用
12、的工具是统计过程控制（SPC），过程能力分析（PCA），ANOVA等 统计成品质量控制指标，例如成品杂质检查、含量、溶出度、含量均匀度、崩解时限、酸碱度、微生物限度等。,案例：,某公司在对某新产品收率的回顾分析,措施,每一个超标结果都应该有一个明确的原因，应调查原因，采取适当措施，评估措施效果。 例如选择内包装材料供应商稳定性试验中发现产品水分超标，确定是由于内包装材料不符合要求，而拒绝使用； 某一注射剂产品一批含量明显低于标准，启动OOS调查程序，确定操作人员称量物料过程操作错误，少投料。,案例,年度产品质量回顾分析报告,医用气态氧,回顾日期：2013年01月2013年12月,公司,概述,概
13、要： 根据年度产品质量回顾分析管理规程SMP-ZL019-00的规定，2013年1月对医用气态氧产品进行产品质量回顾分析。本报告在随机抽取30批的基础上重点对该品种进行了统计和趋势分析。 回顾期限：2013年01月01日2013年12月31日 制造情况： 本回顾年度共生产医用气态氧产品365批，总产量为110000m3。 产品描述： 产品工艺：以医用氧（液态）为原料，用低温贮槽将其以医用氧 （贮存）。采用低温液氧泵压缩液体至空温式汽化器复温至00C，经管 道、充装架、气瓶连接软管及防错装接头连接各气瓶，至医用氧气瓶内。 产品给药途径及适应症:用于缺氧和呼吸困难等引起的临床症状。 关键参数：纯度
14、99.5%,产品质量标准,产品质量标准,生产工艺分析,关键工艺参数控制情况: 液氧贮罐压力0.8mpa, 液体纯度99.6%等等。 工艺变更情况：无工艺变更 返工与再加工：无返工与再加工 维修情况：本年度给低温液体充装泵电机更换轴承 小结：本年度设备设施运行稳定 人员体检及培训情况：所有人员均参加每年度的正常体检，并取得健康证。本年度组织化验员，质检员，参加黑龙江省食品药品监督管理人员培训中心举办的“药品生产企业化验员，质检员培训班”学习；,数据,结论,结论： 综合以上分析，在回顾期2013年01月01日到2013年12月31日内：本公司所生产医用气态氧质量稳定，符合中国药典2010版。,谢谢
15、,QUESTIONS?,QbD中的实验设计实施,质量发展观,检验质量 Quality Test,控制质量 Quality Control,设计质量 Quality Design,1900 1930 1950,沃特阿曼德休哈特,威廉戈塞特,Genichi Taguchi,质量发展观,什么是QbD？,ICH Q8的定义：质量源于设计，是一种系统的研发方法。此法基于可靠的科学和质量风险管理之上，预先定义好目标以及强调对产品与工艺的理解，及对工艺的控制。,背景, 美国FDA为面向21世纪之医药cGMPs，于2004年首次提出QbD ICH于2005年出版的Q8, Q9, 2008年出版的 Q10中也有
16、相关条款 美国FDA 希望到2013年1月，所有非专利药生产企业都能采用QbD,流程,持续监控和更新工艺 确保稳定的质量,确定目标产品的特性， 制定产品的关键质量属性（CQA）,利用风险分析 确定关键工艺参数,确定和控制物料及 工艺中变异的来源,了解物料属性和工艺 参数对产品CQA的影响,QbD总览,目标,设计和理解,实施,F,标签使用 安全性和有效性,设定质量标准 目标产品概况,设计配方和工艺,确定关键物料属性和 关键工艺参数,控制物料和工艺,产品生命周期,选择候选药品,产品设计和开发,工艺设计和开发,制药工业的发展,产品批准,持续的改进,实验设计,模型的建立和评估,工艺设计和研发初始框架 工艺特性 工艺粗放度,统计工具,产品设计和研发 初始框架 产品特性 产品优化,制药工业的发展和持续的改
