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1、GMP 认证检查中关键设备及工艺的验证,国家药品监督管理局药品认证管理中心 梁 之 江 主任药师 2002 年 9 月,验证的定义,证明任何程序、生产过程、设备、物 料、活动或系统确实能达到预期结果的有 文件证明的一系列活动，它涉及到 GMP的 各个要素。 通过验证要证明在药品生产和质量管 理中与其有关的机构与人员、厂房与设施、 设备、物料、卫生、文件、生产工艺、质 量控制方法等是否达到了预期的目的。,验证的目的,保证药品的生产过程和质量管理以 正确的方式进行，并证明这一生产过程 是准确和可靠的，且具有重现性，能保 证最终得到符合质量标准的药品。,药品生产过程验证,指在完成厂房、设施、设备的鉴
2、定和 质控、计量部门的验证后，对生产线所在 生产环境、工艺装备的局部或整体功能、 质量控制方法及工艺条件的验证，确证该 生产过程是有效的，且有重现性。,验证内容,1、空气净化系统； 2、工艺用水系统； 3、生产工艺及其变更； 4、设备清洗； 5、主要原辅材料变更。 无菌药品生产过程验证内容增加： 1、灭菌设备； 2、药液滤过及灌封（分装）系统。,设备的验证,1、制药设备的作用 药品生产工艺是以制药设备为支撑 的，制药设备是制药企业实施 GMP 的硬 件的重要部分，直接影响 GMP 的贯彻实 施。,设备的验证,2、设备验证的作用 验证是用文字证明一台设备或一项 工艺，能高度可靠并始终如一地生产出
3、 具有某种预定质量的产品。 制药设备的验证，提供了工艺能高 度可靠地生产出符合质量标准的药品的 保证。,设备的验证,3、制药设备（又称制药装备），包括： * 原料药机械及设备； * 制药机械及设备（片剂、硬胶囊剂、颗粒剂、 大输液剂、水针剂、粉针剂、软胶囊剂、液 剂、霜剂、栓剂、滴眼剂、中药制丸机等）； * 制药工艺用水系统设备； * 药品检验设备； * 药用包装机械设备； * 与制药设备连用的计算机系统； 等等。,设备的验证,4、什么是关键设备? 在制药生产工艺中，与药物直接接触 的设备，应视为关键设备； 制药工艺用水设备是制药工艺的重要 组成部分及必要的技术支撑，也应视为关 键设备。,设备
4、的验证,5、新设备在投产前须进行： 设备安装确认、运行确认、性能确认。 对于所有已经确定的操作参数，能 明确和准确地由在线检查和成品化验加 以鉴定，保证设备能在正常运转范围内 达到规定的要求。,设备的验证,6、设备验证应注意的几个问题： （1）设备验证应纳入制药企业整个验证计划中； （2）对不同设备应详细地制定不同阶段的验 证方案； （3）根据设备的特性，制定再验证周期； （4）设备大修后，对影响产品质量的关键部 位进行再验证。 （5）验证文件及记录作为验证档案，归档保存。,示例 设备清洗验证,1、根据规范要求，更换品种时，要认 真按清洁规程对设备、容器等进行清洁 和消毒。生产设备清洁是从设备
5、表面 （尤其是直接接触药品的内表面及各部 件）去除可见和不可见物质（活性成 分、辅料、清洁剂、润滑剂、微生物及 环境污染物等）的过程。为评价设备清 洁规程的效果，要进行清洁验证。,示例 设备清洗验证,2、验证目的： 采用化学分析和微生物检测方法检查 按清洁规程清洁后，设备上残留的污染物 量是否符合规定的限度标准，避免更换品 种时，因设备清洗不彻底残留物对下一个 生产药品造成污染，从而有效地保证药品 质量。,示例 设备清洗验证,3、设备清洁规程（见 SOP 相关内容）。 4、验证指标： （1）化学指标：前一品种残留量少于其日 剂量的 0.001 。一般污染不超过 110-5 （即 10 ppm）
6、可见的残留量痕迹。 （2）微生物指标：菌落数50个/棉签 （300，000级洁净区）。,示例 设备清洗验证,5、取样部位： 接触物料最多的部位及最不易清洁的 部位（如高速混合制粒机：内侧壁、顶盖 内壁、搅拌桨、制粒刀等）。,示例 设备清洗验证,6、取样及样品处理 用棉签擦拭法取样。 用含有乙醇（水、生理盐水）的脱脂棉签 擦拭 25cm2 区域 面积，做微生物检查应先 将镊子、棉签消毒灭菌，用镊子取 棉签沾 无菌生理盐水，用 4 个棉签共擦拭取样 100cm2 ；做化学检查在每个部位取 3 个样， 计算平均值。,示例 设备清洗验证,6、取样及样品处理 微生物检测：将取样的 4 个棉签放于 20m
7、l 无菌生理盐水中，用超声波洗涤 2 分钟，取洗涤水进行微生物限度检查。 化学检测：将棉签用乙醇（水）稀释溶 解、过滤，配制定量浓度后用紫外分光光 度计测定吸收度，但同时要做空白试验校 正。,示例 设备清洗验证,7、对不同产品制定不同的分析方法 （1）寻找该产品的最大紫外吸收波长； （2）作直线，进行回归分析：配置一系 列不同浓度溶液，分别测定吸收度（以浓 度为横坐标，以吸收度为纵坐标）。（相 关系数0.99）。 （3）重复操作检验方法回归率试验。,示例 设备清洗验证,8、验证实施 产品生产结束后，按该设备清洁规程 清洗后，按取样部位及方法的要求取样 检测。 9、验证结果 微生物项目50CFU
8、/棉签； 化学项目100g/25cm2。,示例 设备清洗验证,10、结论 符合限度指标。 该设备清洁后，可避免前一产品对后 一产品的污染，可保证药品质量，予以确 认。 验证小组成员签字。,示例 旋转式压片机验证,1、验证项目名称： 旋转式压片机设备验证。 2、验证目的： 通过对旋转式压片机设备的安装、 性能的确认，作出该设备能适应工艺 的评估。,示例 旋转式压片机验证,3、设备验证 （1）予确认：对照设备说明书，考查 该设备的主要性能参数是否适合生产工 艺、维修及清洗等要求。 予确认的主要考虑因素： 设备性能如速度、装量范围等； 符合 GMP 要求的材 质；便于清洗的结构； 设备零件、计量仪表
9、的通用性和 标准化程度； 合格的供应商。,示例 旋转式压片机验证,（1）予确认：设备验证的确认内容： 装配质量、整机装配情况、产品包装、 包装箱及箱内物品。 （2）安装确认：包括计量和性能参数的确 认，确定该设备在规定的限度和承受能力 下能正常持续运行。,示例 旋转式压片机验证,安装确认的主要考虑因素： 设备的规程是否符合设计要求； 设计上计量仪表的准 确性和精确度； 设备安装的地点； 设备与提供的工程服 务系统是否匹配。 安装确认的内容： 机器安装情况；环境情况；空气洁净度；辅助设施配 套情况；机器调试情况；物料流量、压力、充填、片厚、 速度调节装置；机器空运转试验；空运转状况；仪器仪表工作
10、状况。,示例 旋转式压片机验证,(3)运行确认:在完成设备安装确认后, 根据草拟的标准操作规程对设备的每一部 分及整体进行足够的空载试验,来确保该设 备能在要求范围内准确运行并达到规定的 技术指标。 运行确认的主要考虑因素： 标准操作规程草案的适用性；设备运行参数的波动性； 仪表的可靠性（确认前后各进行一次校验）；设备运行的 稳定性。,示例 旋转式压片机验证,运行确认的主要内容： 性能指标；最大工作压片力；最大压片直径、产量；最大片剂厚度；最高转速不低于额定转速的 95% ；轴承 在传动中的升温；空载噪音；液压系统；片剂成品指标、 外观、厚度、硬度；片重差异；电器安全指标；电器系统 绝缘电阻、
11、耐压试验、接地电阻；调节装置的性能；物料 流量调节装置；压力、充填、片厚、速度调节装置；安全 保护装置性能；压力、电流过载保护装置；故障报警装 置；压片工作室状况；技术、工艺文件；技术图纸等。,示例 旋转式压片机验证,（4）性能确认：在运行试验稳定的情况 下，对资料汇总、分析后，报请有关领导审 批同意，进行性能确认。用空白颗粒模拟实 际生产情况进行试车。 性能确认的主要考虑因素： 进一步确认运行确认过程中考虑的因素； 对产品物理外观质量的影响，如片面、重量差异、颜色均匀度等； 对产品内在质量的影响，如溶出度（或释放速率）、含量、含量均匀 度等。,示例 旋转式压片机验证,性能确认的主要内容： 片
12、剂质量、外观、厚度、硬度；片重差异； 运行质量；吸粉质量；充填质量；运转质量； 操作质量；维护保养情况；清洗情况；装拆情 况；保养情况。,示例小容量注射剂的设备验证,注射剂是注解注入人体的一种制剂，对 质量有特殊要求，除应具有制剂的一般要 求外，还必须符合如下要求： 1、无菌； 2、无热原； 3、澄明度； 4、安全性； 5、渗透性；6、pH值； 7、稳定性。,示例小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂设备验证： 对于新设备要从订购到正式使用与其 他剂型的设备一样分为予确认、安装确认、 运行确认和性能确认四个阶段。 对于原有设备的再验证或经过检修更 换部件后的仅需运行确认和性能确认，其 重点是性能
13、确认。,示例小容量注射剂的设备验证,小容量注射剂 常用的主要设备有： 洗瓶机、过滤器、灌封机和灭菌设备。 在进行生产工艺验证前，必须首先进 行设备验证，以保证生产正常进行，从 而保证产品的质量。,示例小容量注射剂的设备验证,1、洗瓶系统验证的主要内容： （1）洗瓶水的澄明度（微粒检查）是否符合注射 用水的澄明度的要求； （2）压缩空气的尘埃微粒及润滑油是否符合100 级洁净级别的要求； （3）干燥箱或隧道式烘箱空载、负载热分布及热 穿透试验是否达到生产要求； （4）安瓿玻璃瓶灌封注射用水振摇后得到的水 样，检查澄明度及无菌情况是否符合要求。,示例小容量注射剂的设备验证,2、过滤器验证的主要内容
14、： （1）滤棒孔径大小及滤速； （2）垂熔玻璃滤器孔径大小； （3）微孔薄膜滤器的发泡点（压力保持 试验）及微生物挑战试验（生物指 示剂试验）。,示例小容量注射剂的设备验证,3、灌封机系统验证的主要内容： （1）灌封机药液灌装量差异是否符合要 求？灌装速度应符合生产要求，且 无溅壁现象； （2）惰性气体纯度在99.9%以上； （3）安瓿空间充惰性气体后，残氧量应 达到设计要求。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容： （1）予确认：装量多少、灭菌过程中腔 室不同位置的升温情况、温度记录 系统的灵敏度和可靠性。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容： （2）安
15、装确认：安装条件是否符合生产厂商的 要求；环境是否符合GMP的要求；电源、真 空系统、压缩空气检漏系统是否与设备匹 配；各种附件和备品的规格型号是否核对 登记并符合使用要求；计量仪表是否经过 校验（测温元件及记录仪必须校验）；非 关键仪表是否有适当说明；使用说明和维 修说明书是否按规定归档。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容： （3）运行确认：按操作规程操作时运行 正常；真空系统、压缩空气系统是 否存在跑冒滴漏现象；饱和蒸汽通 道管路、排气管应畅通去阻；灭菌 柜运行所需的各种操作规程已制定 或已有草案。,示例小容量注射剂的设备验证,4、灭菌设备验证的主要内容： （4）性能
16、确认：热分布试验； 热穿透试验。 5、验证报告：上述各项工作结束后， 将得到的数据和记录进行整理，对 确认的内容进行评价，得出验证结 论。,工艺验证,1、 工艺验证的定义： 工艺验证又称过程验证，是指与药品 生产有关的工艺过程的验证。 药品生产质量管理规范（1998年 修订）附录一中强调了“生产工艺及其变更” 是药品生产过程验证的必须包括的内容。,工艺验证,2、常见的验证方式： 根据产品工艺的要求以及原辅料变更、 设备工艺变更等均需经过验证的规定，可 以分为四种类型： （1）前验证：正式投产前的质量活动， 是指在该工艺正式投入使用前必须完成并 达到设定要求的验证；,工艺验证,2、常见的验证方式 （2）同步验证：生产中在某项工艺运行 的同时进行的验证。从工艺实际运行过程 中获得的数据来确立文件的依据，以证明 某项工艺
