药物源长QT综合征的防治讲义教材

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1、药物源性长QT综合征的防治,汪芳 北京医院 心内科,目录,定义与分类,74岁男性，以“腹痛、进行性加重伴便血2天”为主诉急诊就诊 查心电图示V1-6 ST段弓背向上抬高0.2-0.7mv伴T波倒置，V1-5病理性Q波形成。心肌酶：CK-MB 56.1ng/ml，MYO 63.3ng/ml，cTNI 14.8ng/ml；诊断“急性广泛前壁心梗，下消化道出血”，转入CCU 予双联抗聚、低分子肝素抗凝、抗感染（莫西沙星）及PPI抑酸 后出血停止，但呼吸困难加重，进一步行UCG示心脏室间隔、前壁运动极差，EF500ms都属于明显的异常 临床上常将QTc440 ms作为QT间期延长的界值，但实际上有10

2、一20的正常人超出这个范围,QT间期延长,J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,定义与分类,举例：,QT间期延长,定义与分类,典型特征：QRS波群的波幅和波形围绕等电位线扭转 特殊类型的多形性室速 不伴QT间期延长者称为多形性室速 Tdp与多形性室速的发病机制与治疗不同，需明确鉴别,尖端扭转型室速 (Tdp),尖端扭转型室速,定义与分类,先天性LQTS 由基因缺陷引起复极异常的遗传性心脏病 获得性LQTS 由药物、心脏疾病（心力衰竭(心衰)、心肌缺血、心动过缓等）、代谢异常（电解质紊乱）等因素引起的以可逆性QT间期延长伴TdP发作的临床综合征 其中在普

3、通人群中药物性因素最常见,LQTS分类：,发生机制,分子机制：,心肌细胞动作电位的产生依赖于 电压门控离子通道的离子传导活性,发生机制,复极时相以延迟整流K+通道电流（Ik）为主 有二种不同的K+组分 快速激活（Ikr） 缓慢激活（Iks） 若Ikr受阻则出现QT间期延长及T、U波异常 如左图，QT间期延长主要为第3时相延长，而可引发QT间期延长的药物多为阻断Ikr,分子机制：电压依赖性K+通道电流,发生机制,快速延迟整流钾电流（ Ikr ）：主要复极电流 阻滞快速延迟整流钾电流（ Ikr ） 抑制快速延迟整流钾电流（ Ikr ）通道表达 缓慢延迟整流钾电流（ Iks）：主要复极储备 复极储备

4、下降:静息状态下Iks对复极几乎不起作用，当其他复极电流异常时， Iks明显延长，使心肌复极显著延长 内向电流： 部分药物还可通过增强钠电流和L型钙电流延长QT间期,分子机制：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969. 药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,发生机制,早期后除极（EAD）： 心肌细胞动作电位2期或3期发生的振荡性后电位 动作电位未能进入复极状态而再一次发生除极，产生可传播的单个或成串室性期前收缩，从而诱发快速心律失常,电生理机制：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；20

5、10,38（11）：961-969. 药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,发生机制,跨室壁复极离散度： 不同心肌层存在复极差异，心外膜动作电位时程最短 中层心肌细胞（M细胞）动作电位时程最长，决定了QT间期的时间 此种生理性的跨室壁复极离散性通常不会诱发Tdp 药物选择性作用引起M细胞（通常）动作电位时程延长，则增加了复极离散度，容易形成折返激动，从而诱发Tdp,电生理机制：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969. 药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,发生机

6、制,药物诱发的LQTS可能是亚临床先天性LQTS 这与基因突变的表达及基因功能上多态性的存在有关 但服用“危险”药物期间先天性LQTS到何种程度能引起Tdp并不明确,遗传易感性：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,危险因素,住院患者Tdp危险因素：,J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,危险因素,血药浓度增加： 各种原因引起的血药浓度增加，均可使QT间期延长加重 奎尼丁例外，Ikr强抑制剂，低浓度时即可延长动作电位

7、时程 静脉与口服药物比较： 与口服给药相比，同等剂量的静脉用药通常血药浓度更高 动物实验显示，快速给药较缓慢给药更易引发Tdp 亚临床型先天性LQTS对药物的易感性： 药物诱发Tdp患者中5%-20%可能为亚临床型先天性LQTS,药物诱发Tdp的相关危险因素：,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,危险因素,前述患者具备哪些Tdp危险因素？ 老龄 急性心肌梗死 窦性心动过缓 抗心律失常药物应用（静脉及口服） 其他可能延长QT间期药物（莫西沙星）,病例分析：,相关药物,奎尼丁： 对钠通道和Ikr通道均有阻滞作用 血浆浓度高时，对钠通道作用强

8、；反之，对Ikr通道作用强 高通道时对钠电流的阻滞抵消了对Ikr阻滞带来的QT间期延长 导致QT间期延长常发生于低剂量或亚治疗剂量 普鲁卡因胺 主要通过其代谢产物N-乙酰普鲁卡因胺阻滞Ikr通道 此种代谢产物主要通过肾脏排泄，肾功能不全者应用该药易诱发Tdp,抗心律失常药物： I类抗心律失常药物,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969. 药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,相关药物,伊布利特、多非利特、索他洛尔： 阻滞Ikr通道呈现逆向使用依赖性 动作电位延长程度在心率减慢时更严重 该类药物诱发QT间

9、期延长在心动过缓时更严重 胺碘酮 可延长QT间期，但治疗剂量下，Tdp发生率却较低 多离子通道阻滞剂，能均匀性延长不同心肌细胞的QT间期 非竞争性拮抗心脏受体，间接降低Tdp的发生,抗心律失常药物： III类抗心律失常药物,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969. 药物性长QT综合征进展。中华内科杂志；2010,49（5）：444-447.,相关药物,抗心律失常药物： 胺碘酮,. Pacing Clin Electrophysiol.2006V29N7:712-8.,QT间期超过500ms或较基础QT间期延长 超过25%, 应用胺碘酮需谨慎。

10、,胺碘酮抗心律失常治疗应用指南( 2008),相关药物,非抗心律失常药物：阿奇霉素,相较阿莫西林，阿奇霉素引起的 心血管死亡危险增加（风险比2.49）,在心血管疾病高危人群中，每100万例阿奇霉素治疗估计增加245例额外心血管死亡,N Engl J Med 2012;366:1881-90.,相关药物,在5天阿奇霉素治疗期间，心血管死亡呈小幅绝对增加，并在基线心血管疾病危险高的患者中最显著1 。 2013年3月12日，FDA警告，阿奇霉素可能引起心电活动异常或潜在致死性心律失常2 。 FDA警告：正在接受阿奇霉素治疗的患者不可擅自停药，而医务人员处方抗菌药物时，需了解患者有无发生QT间期延长和

11、心律失常的潜在风险2 。,非抗心律失常药物：阿奇霉素,1、N Engl J Med 2012;366:1881-90. 2、http:/www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm341822.htm,相关药物,非抗心律失常药物：多潘立酮,Current Drug Safety,2010,5,257-262.,在合并低钾血症、高龄、心脏疾病或合用其他CYP3A4酶抑制剂及可能引起QT间期延长药物时，需警惕多潘立酮有加重QT间期延长风险。,相关药物,引起尖端扭转型室性心动过速危险的药物,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969

12、.,相关药物,抗心律失常药物导致QT间期延长伴发Tdp比较常见，发生率为1%-10% 1 非抗心律失常药物诱发Tdp发生率不清楚，但低于抗心律失常药物 非抗心律失常药物诱发Tdp常见于大剂量使用或药物代谢异常情况下 非抗心律失常药物诱发Tdp由于为非心血管病用药或全科医生用药，反而更容易遭到忽视,引起尖端扭转型室性心动过速危险的药物,1、J Am Coll Cardiol,2006,48:e247-e346. 获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,相关药物,对所有药物过量患者评估是否存在Tdp预警心电图表现 尽量避免门诊处方易发生药物过量

13、而导致Tdp的抗抑郁药 正确理解QT间期延长与致心律失常作用 对患者进行风险效益评估，合理使用可能诱发Tdp的药物,正确评估和处理药物与Tdp的关系,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,QTc间期延长 QTc500ms者Tdp的发生危险增加2-3倍1 T-U波畸形 T-U波形态异常通常包括T波低平、双向、U波加大并与T波融合 间歇依赖现象 Tdp开始前可出现典型的短-长-短RR间期,识别Tdp发作的心电图预警信号,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,T波电交替

14、,识别Tdp发作的心电图预警信号,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,QRS波群典型特征： QRS波群的形态及极向围绕等电位线呈周期性变化 典型者，其振幅可类似正弦曲线 这种周期性变化常发生在5-15个心动周期中 Tdp的心率一般为160-240次/分，慢于室颤的心率,Tdp的心电图特征,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,短-长-短周期： 药物引发的Tdp，通常先出现短-长-短RR间期变化 反复出现室早和新的间歇，最终诱发Tdp,Tdp的心电图特征,获得性长

15、QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,箭头所指为一次室性早搏，长间歇后引发Tdp,防治措施,温醒现象： 室速发作初始的几个心搏频率较其后的心搏稍慢 冷却现象： 通常可自行终止，室速终止前的2-3个心博频率常有先减慢后终止的规律,Tdp的心电图特征,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,多形性室速大多有疾病诱因，如急性心肌缺血、心衰、缺氧等 二者的鉴别： 有无QT间期延长 有无间歇依赖现象 有无导致QT间期延长的相关因素,Tdp与多形性室速的鉴别,获得性长QT间期综合征的防治建议。中

16、华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969.,防治措施,立即停止明确或可能诱发Tdp的药物（I类，A级） 详细询问用药史，特别是主动询问可造成QT延长的相关药物使用史 立即停止导致QT间期延长的药物，并选择替代药物治疗 无法判断的情况下，尽量停用暂时并不十分必须的药物 进行连续的QTc间期监测,药物源性LQTS和Tdp的处理：急性期,获得性长QT间期综合征的防治建议。中华心血管病杂志；2010,38（11）：961-969. J Am Coll Cardiol. 2010; 55(9): 934947.,防治措施,静脉注射硫酸镁（IIa类，B级） 无论血镁水平如何，静脉注射硫酸镁均是终止Tdp的一线药物 硫酸镁1-2g加入5%葡萄糖液稀释至10ml，5-20min注入 如Tdp仍持续发作，必要时再予同样方法静脉注射硫酸镁2g 之后可采用静脉滴注（2g硫酸镁加入100-250ml液体中），直至Tdp消失 使用硫酸镁时，一般不需监测血镁水平,药物源性LQTS和Tdp的处理：急性期,获得性长QT间期综合征的防治建议