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1、抗菌药物基础知识,学习目的,了解抗菌药物的主要分类 了解抗菌药物的主要作用机制 了解主要类别抗菌药物的特点和代表品种 了解细菌主要耐药机制 了解抗菌药物的主要不良反应,相关概念,抗感染药物/抗菌药物/抗生素 抗感染药物 用于治疗感染性疾病的药物统称为抗感染药物。包括用于治疗各种病原体（细菌、真菌、病毒、寄生虫等）所致感染的各种药物 抗菌药物 指具有杀菌或抑菌活性，防治细菌感染性疾病的一类药物。包括抗生素和喹诺酮类及磺胺类等化学药物。 抗生素 指由细菌、霉菌或其它微生物在生活过程中所产生的具有抑制或杀灭其他微生物作用的一类物质，包括抗生素的半合成衍生物,抗菌药物分类,内酰胺类,青霉素类 头孢菌素
2、类 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂 单环类 头霉素类,氟喹诺酮类,磺胺类,林可霉素,大环内酯类,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素类,肽类,噁唑烷酮类,利福霉素类,内酰胺类,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂 单环类 头霉素类,喹诺酮类,磺胺类,抗菌药物,林可霉素,大环内酯类,氨基糖苷类,四环素类,氯霉素类,糖肽类,噁唑烷酮类,利福霉素类,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂 单环类 头霉素类,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂 单环类 头霉素类,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂 单环类 头霉素类,-内酰胺类抗生素的作用机制,-内酰胺类抗生素,青霉
3、素结合蛋白,转肽酶受抑制,交叉联接阻断,细胞壁缺损,水分进入,细菌膨胀、变形,破裂死亡,+,与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs)结合，PBPs与细胞壁合成有关。从而阻断细胞壁的合成，导致细菌细胞壁缺损。细菌破裂溶解而死亡,-内酰胺类分类,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类 内酰胺酶抑制剂及其复合剂型 单环类 头霉素类,-内酰胺类青霉素类,抗革兰氏阳性球菌（对革兰氏阴性杆菌效果差） 不耐酶：青霉素G、苄星青霉素及青霉素V等； 耐酶：甲氧西林（新青）、苯唑西林（新青） 抗革兰氏阴性杆菌活性增强（广谱青霉素） 氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林等； 抗假单胞菌青霉素：哌拉西林、替卡西林、羧苄西林等。
4、,-内酰胺类头孢菌素类,概述 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，具有抗菌作用强，耐青霉素酶、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素类少见等优点。 根据抗菌谱、对-内酰胺酶的稳定性以及对G-杆菌的抗菌活性不同，头孢菌素分为四代。,头孢菌素,-内酰胺类头孢菌素类,头孢地尼（全泽复）,头孢克肟（世福素）,希刻劳分子结构,头孢克洛分子结构,3位Cl原子显著增强了希刻劳对-内酰胺酶的稳定性 对流感嗜血以及卡他莫拉菌活性大大增强,希刻劳抗菌谱,其它内酰胺类,单环类 氨曲南（君刻单） 头霉素类（头孢美唑、头孢西丁等） 碳青霉烯类,-内酰胺类的特点,抗菌谱多样，药物品种繁多，选择范围大 抑制细胞壁合成 杀
5、菌剂；时间依赖型药物 大部分为静脉剂型 大部分半衰期较短，一日内多次用药 大部分为肾排泄（除外头孢曲松、头孢哌酮等） 交叉过敏 毒性较低,糖肽类抗生素,糖肽类抗生素 万古霉素（稳可信，来立信） 去甲万古霉素（万迅） 替考拉宁（他格适，加立信）,万古霉素抗菌谱,对绝大多数革兰阳性菌有很好的体外抗菌活性，包括： 葡萄球菌属 链球菌属 肠球菌属 革兰阳性杆菌 棒状杆菌 厌氧菌 艰难梭状杆菌 对革兰阴性菌没有活性,万古霉素抗菌素作用机制,稳可信属杀菌剂 稳可信具有三重作用机制 1.抑制细菌细胞壁的合成 抑制细菌细胞壁粘肽链合成的第二步 与五肽末端氨基酸分子结合，阻断转肽交叉连接 转糖作用发生障碍 2.
6、 影响细菌细胞膜的通透性 3. 抑制细菌胞浆中RNA的合成,在重症或复杂性感染中推荐的都是杀菌剂,短程预防用药 感染性心内膜炎 免疫缺陷者或粒细胞减少者的各种严重感染 老年患者 中枢神经系统的感染 急性肾盂肾炎合并以下情况者：老年患者、合并血流感染、全身中毒症状明显的患者,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P129，P142，P147，P170，P613，P649，P788,同属糖肽类的替考拉宁对 葡萄球菌的耐药率的比较,万古霉素三重杀菌机制,作用 机制的不同,替考拉宁单纯作用于细胞壁,汪复，张婴元，实用抗感染治疗学，第一版，P377，P381,RESIST研究,RESIST研究,敏感率
7、%,敏感率%,抗菌药物的介绍-噁唑烷酮类,唯一上市药为利奈唑胺（Zyvox，斯沃） 作用机制为与细菌核糖体50S亚单位结合，抑制蛋白质合成，属于抑菌剂 抗菌谱主要针对G菌，包括MRSA和VRE 适应症：肺炎、皮肤软组织感染 不良反应：血小板减少、骨髓抑制、周围神经病和视神经病变、乳酸性酸中毒等,作用于核糖体单一抑菌机制的 利奈唑胺的耐药现状,199年出现耐利奈唑胺肠球菌(LRE),2000年利奈唑胺上市,2001年利奈唑胺耐药的金葡菌,2005年美国某ICU出现LRCNS爆发,利奈唑胺惊人的耐药现状 （利奈唑胺耐药由核糖体靶位改变介导）,1、Venkata G.Antimicrobial Re
8、sistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004; 39:10105 2、Lancet. 2001 Jul 21;358(9277):207-8. Linezolid resistance in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. 3、Emergence of Linezolid Resistance in a Methicillin Resistant Staphylococcus aureus StrainInfection 2008; 8587,利奈唑胺耐药由核糖体靶位改
9、变介导,利奈唑胺的耐药表现为23S rRNA V domain 的点突变，例如以下点突变导致肠球菌、金葡菌以及凝固酶因阴性葡萄球菌对利奈唑胺出现耐药的报道： 23S rRNA V domain 2576 GU 2447 G U 2512 C U 2513 G U 2610 C G 2505 G A,Venkata G.Antimicrobial Resistance to Linezolid. Clinical Infectious Diseases 2004,39:10101015 Tsiodras S, Gold HS, Sakoulas G et al.Linezolid resista
10、nce in a clinical isolate of Staphylococcus aureus. Lancet 2001,358:207208 Potoski BA., Adams J. Clarke L.et al.Epidemiological Profile of Linezolid-Resistant Coagulase-Negative Staphylococci. Clinical Infectious Diseases 2006,43:165171,大环内酯类药物的作用机制,大环内酯类抗生素的分类分代,大环内酯类抗生素的特点,抗菌谱较广：G+ 球菌、 G 球菌、非典型病原体
11、 目前耐药问题突出，尤其是肺炎链球菌对大环内酯类抗生素的耐药 对胃酸不稳定，口服生物利用度较低，血浆浓度较低 不良反应多见： 胃肠道不良反应，如恶心、呕吐、腹泻等 肝脏的损害 心脏的损害,喹诺酮类的新分类方法,萘啶酸 吡哌酸,氧氟沙星,环丙沙星,左氧氟沙星,加替沙星,曲伐沙星,莫西沙星,G-杆菌为主,G-杆菌 （绿脓杆菌）,（肺炎链球菌）,G-杆菌,G-杆菌,G+球菌,G+球菌,厌氧菌,尿路感染 肠道感染,各系统感染,各系统感染,各系统感染,左氧氟沙星、莫西沙星等被称为新氟喹诺酮或呼吸氟喹诺酮,氟喹诺酮类药物的特点,作用机制：作用于细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶，抑制DNA合成 抗菌谱广：G，G
12、，对非典型病原体、结核菌有活性 组织分布广，组织穿透力强 不良反应多 中枢神经系统 对骨骼有损害，儿童不宜使用； 心脏异常； FDA的警告（肌键断裂的不良反应） 耐药上升快，交叉耐药,抗菌药物的介绍-氨基糖苷类,作用机制 - 阻碍细菌蛋白质的合成 目前常用的氨基糖苷类抗生素 -庆大霉素、妥布霉素、链霉素、阿米卡星、奈替米星 抗菌谱主要针对需氧革兰阴性杆菌 耳、肾毒性较大 服吸收差，多为肾排泄 典型的浓度依赖型抗生素,细菌耐药的机制,细菌耐药机制,产生灭活抗菌药物的酶,抗菌药物渗透障碍,抗菌药物作用靶位改变,抗菌药物泵出系统,肺炎链球菌对大环内酯类的耐药,抗菌药物作用靶位改变 抗菌药物泵出系统,
13、肺链对大环内酯类药物的耐药机制,核糖体靶位改变 中国肺链对大环内酯类的耐药是以靶位改变机制为主 由ermB基因介导 表现为对大环内酯类高水平耐药（红霉素 MIC64g/ml ，通常可以达到128-256g/ml ） 体外药敏试验往往表现为对林可霉素类、链阳菌素B交叉耐药（MLS表型）,1、大环内酯类抗生素之间有部分或完全交叉耐药性 2、红霉素可代表对阿奇霉素、克拉霉素和地红霉素的敏感性,甲基,肺链对大环内酯类药物的耐药机制 核糖体靶位改变,主动外排机制 北美肺链对大环内酯类的耐药是以主动外排机制为主 由mef基因介导 红霉素低水平耐药（ MIC32g/ml ），这可以通过增加药物剂量予以克服。
14、 肺链对大环内酯类耐药存在显著地域差异 体外药敏试验往往表现为对14、15元环大环内酯类耐药，而对林可霉素类、链阳菌素B敏感（M表型）。,肺链对大环内酯类药物的耐药机制 主动外排机制,MRSA的耐药机制,抗菌药物作用靶位改变,MRS菌株的耐药机制,耐药机制：抗菌药物作用靶位改变 MRS（包括MRSA和MRSCN）无论体外试验的结果敏感与否，均应报告对所有-内酰胺类抗生素（包括头孢菌素和亚胺培南）耐药。 MRS通常同时对氨基糖苷、大环内酯类、克林霉素和四环素多重耐药，在报告中必须加以提示。 治疗：万古霉素为一线选择,其它常见的耐药机制,产生灭活抗菌药物的酶,-内酰胺酶,细菌产生的可破坏和灭活-内
15、酰胺类抗生素的酶 是细菌对-内酰胺类耐药的主要机制 大部分革兰阴性菌产-内酰胺酶 阳性菌主要是葡萄球菌,超广谱-内酰胺酶（ESBL）,ESBL ：即超广谱-内酰胺酶，是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗菌药物，并导致细菌对这些抗菌药物耐药的-内酰胺酶 主要由克雷白杆菌和大肠杆菌产生，其它肠杆菌科细菌、不动杆菌、绿脓杆菌也存在。 对氨基糖苷类、喹诺酮类、磺胺类等多种抗菌药物往往也同时具有耐药性,PRSP: Penicillin Resistant Streptococcus Pneumonia 青霉素耐药肺炎链球菌 PISP: Penicillin Intermediate Streptococcus Pneumonia 青霉素中介肺炎链球菌 MDRSP: Multiple drug resistant Streptococcus Pneumonia 多药耐药链球菌 MRSA：Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MSSA：Methicillin Sensitive Staphylococcus Aureus 甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌 MRSCNS：Methicillin
