细菌性(流脑、HIB)疫苗的免疫策略(吴承钢)

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1、细菌性 流脑 HIB 疫苗的免疫策略 广东省疾控中心吴承刚2015年6月5日 主要内容 我国脑膜炎球菌疫苗发展简史对我国目前使用脑膜炎球菌疫苗的评价MPV A终将被替代MCV替代MPV是科学发展的必然趋势使用MCV AC Hib是预防接种的发展方向为什么要使用流脑三联苗对使用MCV AC Hib的建议 我国流脑疫苗研发简史 我国已研发四代流脑疫苗1972年前 曾多次研制MenV 但因效果差或反应大等原因 未应用或未推广使用 1980年 研制成功MPV A 反应轻微 保护效果 90 2000年 MPV A C获得生产批准2006年 MPV4和MCV A C上市 2014年 AC群脑膜炎球菌 结合

2、 b型流感嗜血杆菌 结合 联合疫苗研发成功 MCV AC Hib 主要内容 脑膜炎球菌疫苗发展简史对我国目前使用脑膜炎球菌疫苗的评价MPV A终将被替代MCV替代MPV是科学发展的必然趋势使用MCV AC Hib是预防接种的发展方向为什么要使用流脑三联苗对使用MCV AC Hib的建议 国内目前使用的流脑疫苗 目前我国使用的流脑疫苗有三代第二代疫苗 A群脑膜炎球菌多糖疫苗 MPV A A C群脑膜炎球菌多糖疫苗 MPV AC A 135多糖疫苗 MPV4 第三代疫苗 A C群脑膜炎球菌多糖结合疫苗 MCV AC 第四代疫苗AC群脑膜炎球菌 结合 Hib 结合 联合疫苗 MCV AC Hib 我

3、国现行的流脑疫苗免疫程序 为什么MPV A终将被替代 C群Nm发病在部分地区已成为主要血清群 接种MPV A不能预防2009年在监测省报告病例中 A群Nm占23 16 的 C群Nm占65 26 C群 25个省分离到C群 其中21个省从病例中分离 安徽 江西以C群为主 李军宏 2009年中国流行性脑脊髓膜炎监测结果分析 J 疾病监测 2010 25 10 770 774 54 左右 60 左右 部分省流脑病例实验室诊断 1血清学诊断 MPV A终将被替代 2岁的婴儿是感染Nm的主要群体据2005 2006年度全国流脑疫情资料1 10岁儿童年龄组发病率为0 29 10万 0 72 10万 是全人群

4、发病率的2 2 5 5倍全人群病死率为9 3 其中 1岁婴儿达30 8 是平均病死率的3 3倍 死亡率是平均死亡率的18 9倍2006年 我国流脑死亡引起每千人口的健康生命损失 以 1岁婴儿最大 1李艺星 李军宏 尹遵栋 等 中国2005 2006年度流行性脑脊髓膜炎流行病学特征分析 J 计划免疫 2007 13 3 193 196 MPV A终将被替代 2岁的婴儿是感染Nm的主要群体2004年 美国1岁以下婴幼儿的发病率是5 10万 英国高达50 10万 1 4岁幼儿的感染率在英国和美国分别为18 8 10万和1 1 10万2 WHO报道3 12月龄儿童发病率最高3 1GraySJ etal

5、 J Med Microbiol 2006 55 887 896 2WHO WER 2011 86 47 521 540 病例数 死亡数 英国的流脑发病和死亡均以小月龄婴为主 为什么MPV A终将被替代 MPV A对婴儿效果差MPV A属T细胞非依赖性抗原 TI抗原 主要表现在 在婴幼儿体内只产生微弱的免疫反应 主要是IgM和IgG1低亲和力抗体 有时甚至无免疫应答在沙特阿拉伯进行的一项研究显示 在接种MPV A后 90 的2 4岁儿童有杀菌抗体应答 而6 11月龄婴儿仅为25 WHO指出 MPV A对2岁以下儿童的免疫原性较差 保护期短 MPV C对2岁以下儿童不产生免疫原性 容易产生免疫耐

6、受 因此 一般不对婴儿常规接种MPV AC 1Al Mazrou InfectImmun 2005 73 5 2932 2939 2MarcP Girarda Marie PierrePreziosib Maria TeresaAguadotb etal 疫苗研发综述 脑膜炎球菌疾病 J 疫苗 中文版 2006 1 2 15 22 3WHO WER 2011 86 47 521 540 为什么MPV A终将被替代 无免疫记忆 用MPV A进行间隔3个月的加强免疫 对 6个月龄的婴儿有一定的免疫保护效果 但只产生短暂的免疫反应 不具备反复接种时的免疫记忆和免疫增强效应 不能消除带菌 许多调查资料

7、表明 多糖疫苗接种后仅提供受种者鼻咽部短暂的 不完全的带菌保护作用 对人员集中的地方 如军队 有较好的保护作用 但对居住分散的人群 其保护作用低 1徐枫 陈明 A群脑膜炎球菌多糖疫苗免疫持久性观察 J 中国生物制品杂志 1991 2 4 89 902MoorePS etal JAMA 1988 260 2686 26893GreenwoodBM etal BrMedJ 1978 1 1317 1319 李兴旺 北京地坛医院资料 三个血清群流脑病例中暴脑的发生率和病亡率 北京地坛医院资料 C群Nm病情严重 MPV A不能预防 部分地区3岁以下儿童C群Nm抗体水平低 存在暴发的隐患 2014年广东

8、省健康人群C群Nm抗体水平 非洲脑膜炎带 由东部的埃塞俄比亚到西部的塞内加尔 主要包括26个国家 人口3亿 每8 10年出现一次大流行 1970 1992年共发病80万例 在1996 1997年流行期间 共有25万起病例 其中2 5万人死亡 非洲已停用MPV A 使用MCV A 2015年2月更新的MCV A立场文件 使用MCV A后 Nm发病率明显下降 2010年以来 加纳等10个国家已有1亿多人接种HCV A2013年1月1日到5月12日 流行病学第19周 非洲19个加强脑膜炎监控的国家 有18个共报告9249例Nm疑似病例 包括857例死亡病例 病死率为9 3 报告病例数是过去10年来最

9、低记录 非洲使用的MCV A优点 与MPV A比较 诱发更强烈和更持久的免疫反应 降低咽喉带菌的数量 并减少传播 不仅为接种者提供较长期的保护 且为可能接触Nm的家人和其他人提供保护 其价格低于其它脑膜炎球菌疫苗的价格 常规多糖疫苗对两岁以下儿童并无效果 而新疫苗可向这些儿童提供特别有效的保护 来源 http www who int mediacentre factsheets fs141 zh 2011年WHO公布的世界各国流脑疫苗免疫策略 只有中国1个国家使用MPV A 淘汰MPV A是全球的发展趋势 22 主要内容 脑膜炎球菌疫苗发展简史对我国目前使用脑膜炎球菌疫苗的评价MPV A终将被

10、淘汰MCV替代MPV是科学发展的必然趋势使用MCV AC Hib是预防接种的发展方向为什么要使用流脑三联苗对使用MCV AC Hib的建议 MCV AC可以解决小月龄婴幼儿的接种将流脑多糖抗原和T细胞依赖性抗原 如TT 载体蛋白共价结合形成的结合疫苗具有如下优点1 重复接种能产生免疫记忆 可诱发T辅助细胞和T记忆性细胞 被激活的T细胞能够分泌细胞因子 诱发机体产生持久的记忆反应 包括抗体产生和细胞介导免疫应答反应 婴幼儿接种后 主要产生特异性IgG抗体 具有持久的免疫保护效果 MCV替代MPV是科学发展的必然趋势 1李忠明主编 当代疫苗学 M 北京 高等教育出版社 2001 294 295 M

11、CV替代MPV是科学发展的必然趋势 MCV AC可以解决小月龄婴幼儿的接种可降低咽喉部带菌的数量 减少传播 能增强老年人和某些免疫功能低下或有缺陷病人对的免疫反应 具有载体蛋白质效应 可以增强多糖抗原的免疫原性 提高免疫效果 结合疫苗与多糖疫苗的效果比较哈里斯 Hdrris 比较了MCV AC与MPV诱导的抗多糖抗体间的功能活性差异多糖疫苗组的抗原浓度要比结合疫苗组高3 4倍 才能达到相同的补体介导的溶菌作用 在相同剂量时 多糖疫苗诱导的血清抗荚膜抗体预防C群Nm感染婴鼠发生菌血症的效力弱于结合疫苗 结合疫苗组的抗C群抗体的亲和力指数高于多糖疫苗组 MCV替代MPV是科学发展的必然趋势 SL

12、etal InfeetImmun 2003 71 6 3402 3408 免疫效果好未免疫过的人群接种1剂MCV C后4 10d可检到特异性血清抗体 1个月后达高峰 并产生SIgA和IgG抗体 任何年龄 接种1剂MCV C都能引起免疫记忆 用结合疫苗或多糖疫苗加强免疫后 可观察到强烈而迅速的记忆应答 加强免疫后7d即可产生高亲和力抗C群荚膜多糖血清抗体免疫记忆在初免后至少能保持5年 目前正在证实是否存在长期的免疫记忆 MCV替代MPV是科学发展的必然趋势 1GraySJ etal MedMicrobiol 2006 55 887 896 MCV替代MPV是科学发展的必然趋势 免疫效果好1999

13、 2000年英国C群流行 把MCV C纳入NIP 对2 3和4月龄婴儿接种 对5 13月龄儿童和13 19岁少年进行补种 所有年龄组的受种者均能产生良好的免疫应答 尤其是2 3和4月龄婴儿可诱发足够的抗体应答和免疫记忆 未发现有免疫耐受的证据 也不干扰同时接种的其他疫苗 大规模血清学研究表明 接种1剂MCV C后16个月 88 的1 2岁儿童和96 的15 17岁青少年仍有保护性杀菌抗体 如间隔2个月接种3剂MCV C 可提供婴儿高水平的保护作用 1GraySJ etal MedMicrobiol 2006 55 887 896 MCV替代MPV是科学发展的必然趋势 免疫效果好英国1999 2

14、000年流脑发病率为5 4 10万 接种MCV C后 2010 2011年发病率下降约为2 10万1接种MCV C后 死亡病例和临床病例下降90 以上 无症状携带者数量降低66 由于建立群体免疫屏障 影响细菌寄居 减少细菌循环 未接种疫苗的人群发病人数也降低了70 1GraySJ etal MedMicrobiol 2006 55 887 896 我国对流脑结合疫苗与多糖疫苗免后抗体水平比较 接种MCV AC可以解决小月龄婴儿的发病可以预防65 左右的流脑病例 流脑结合疫苗与多糖疫苗免后抗体水平比较 WHO的立场 2011年 目前使用的脑膜炎球菌疫苗包括多糖疫苗和多糖蛋白结合疫苗 虽然提纯的荚

15、膜多糖抗原可诱生保护性抗体应答 但结合疫苗的免疫原性更强 并可诱生免疫记忆 Meningococealvaccines WHOpositionpaper J WklyEpidemRec 2011 86 47 521 540 主要内容 脑膜炎球菌疫苗发展简史对我国目前使用脑膜炎球菌疫苗的评价MPV A终将被淘汰MCV替代MPV是科学发展的必然趋势使用MCV AC Hib是预防接种的发展方向为什么要使用流脑三联苗对使用MCV AC Hib的建议 使用MCV AC Hib是预防接种的发展方向 1990年全球儿童疫苗创议 CVI 提出研究开发的儿童联合疫苗 即在出生后接种1剂疫苗可预防多种疾病 联合疫

16、苗具有预防多种目标疾病 减少接种针次 简化免疫程序 提高接种率 降低交叉感染的机会 为广大家长和儿童乐于接受 而且节约各种费用 有利于EPI的推广 制备多价联合疫苗是当今世界疫苗研究的发展方向 联合疫苗为疾控系统和社会带来整体利益 DaisyDodd MD AmJManagCare 2003 9 S6 S12 S MichaelMarcy MD AmJManagCare2003 9 314 20 DiFabioJL deQuadrosC ClinInfectDis 2001 33Suppl4 S340 5 联合疫苗具有高度的成本效益而且在大多数情况下节约成本 使用MCV AC Hib是预防接种的发展方向 我国曾经研究过的脑膜炎球菌联合疫苗兰州生物制品研究所曾研究过伤寒Vi MPV A多糖联合疫苗 肺炎球菌 脑膜炎奈瑟球菌联合疫苗脑膜炎球菌 麻疹和破伤风联合疫苗 使用MCV AC Hib是预防接种的发展方向 脑膜炎球菌和Hib联合疫苗根据各国Nm流行血清群的不同 目前国际上有3种MCV Hib联合疫苗MCV C HibMCV CY HibMCV AC Hib 使用MCV AC Hib是预