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1、硝酸盐类临床应用进展 冠心病治疗 非药物治疗手术治疗药物治疗硝酸酯Betablockers钙离子拮抗剂阿斯匹林 硝酸酯的历史和在临床医学中的应用 硝酸盐类临床应用进展 Since1987解释 EDRF的替代NO的供体EDRF NO药理学特性1992SCIENCE杂志1992年评为年度分子1998NO的研究获诺贝尔医学奖 硝酸酯的历史和在临床医学中的应用 硝酸酯是如何起作用的 EDRF NO 硝酸盐类临床应用进展 内皮和平滑肌细胞 Endothelium Smoothmusclecells Relaxation EDRF EDRF EDRF 硝酸盐类临床应用进展 内皮细胞和血小板 Endothe
2、lium EDRF Platelets EDRF EDRF 硝酸盐类临床应用进展 内皮细胞功能 调节血管状态防止血液凝固 内皮细胞 平滑肌细胞 弹力纤维 内腔 硝酸盐类临床应用进展 内皮细胞受损 结果 血管收缩血栓形成减少血流及氧供 由于 动脉粥样硬化高血压高胆固醇血症糖尿病高龄 硝酸盐类临床应用进展 Nitrates NO NO 硝酸酯释放NO 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯药物的细胞作用机制 血管壁特异受体 在血管平滑肌内与SH基结合 EDRF NO 激活鸟苷酸环化酶 鸟苷酸 cGMP 生成 平滑肌钙离子内流 血管平滑肌松弛 血管扩张 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯的血液动力学效应 平滑肌细胞
3、舒张扩张血管 降低前负荷 降低后负荷 血管阻力 冠脉痉挛 心脏输出阻力 PCP PAP 心室舒张末压 舒张力 冠脉血流 心输出量 静脉 扩张容量血管 小动脉 扩张外周阻力血管 冠状血管 扩张冠状血管 最佳O2平衡 O2消耗 O2供 PCP PulmonarycapillarypressurePAP Pulmonaryarterialpressure 硝酸盐类临床应用进展 三个主要作用 血流动力学作用 外周血管扩张1冠状血管扩张1抑制血小板活性2 1 JonathanAbrams ArchInternMedVol155 4 Feb27 1995p 357 642 JonathanAbrams A
4、mJCardiol1992Sep24 70 8 30B 42B 硝酸盐类临床应用进展 血管作用 小剂量 容量血管 静脉 扩张 LVEDP下降中剂量 传输动脉扩张 心外膜下冠状A 大剂量 阻力小动脉扩张BP下降 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯剂量血管效应 JonathanAbrametal AmericanHeartJournal Volume110 No 1 part2 7 85 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯可能的有益作用 扩张冠状动脉降低心脏前 后负荷使血流向心内膜的易损区重新分布可用于高血压危象治疗用于成人呼吸窘迫综合征改善心室重构抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮保护血管内皮防止过氧化
5、抑制LDL过氧化 NiemeyerM G etal 120yearsofNitrateTherapy 2000 90 硝酸盐类临床应用进展 临床应用指征Editorials AbramsAJC64 9311989 1 心肌缺血综合征稳定型心绞痛不稳定型心绞痛冠状动脉痉挛无痛性心肌缺血急性心肌梗塞2 充血性心力衰竭血管扩张剂 前负荷 后负荷 3 控制血压急症高血压手术期高血压老年人收缩期高血压 硝酸盐类临床应用进展 最常用的硝酸酯化合物 硝酸甘油GTN 二硝酸异山梨酯ISDN 单硝酸异山梨酯ISMN 硝酸盐类临床应用进展 硝酸甘油的代谢 1 3 GDN CH2 O NO2 CH OH CH2 O
6、 NO2 1 GMN CH2 O NO2 CH OH CH2 OH 1 2 GDN CH2 O NO2 CH O NO2 CH2 OH 2 GMN CH2 OH CH O NO2 CH2 OH GTN CH2 O NO2 CH O NO2 CH2 O NO2 Glycerol CH2 OH CH OH CH2 OH 硝酸盐类临床应用进展 ISDN的代谢 硝酸盐类临床应用进展 ISMN的代谢 硝酸盐类临床应用进展 清除半衰期 GTN ISDN ISMN 2 5min 30 40min 4 5hours 硝酸盐类临床应用进展 活性代谢产物 GTN ISDN ISMN IS 2 MNIS 5 MN
7、无活性代谢产物 无活性代谢产物 硝酸盐类临床应用进展 生物利用度 GTN ISDN ISMN 0 口服 20 30 口服 100 口服 硝酸盐类临床应用进展 起效 GTN ISDN ISMN 1 3min 舌下 1 5min sublin 10 15min oral 15 30min oral 常用硝酸酯的特点 硝酸盐类临床应用进展 剂型 GTN ISDN ISMN 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯与冠心病 newaspectsofawell knowndrugclass 根据病人调整治疗何种适应症选择何种硝酸酯 给药途径 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯制剂及给药途径 舌下 缓解急性发作 片剂 三硝
8、酸甘油GTN 二硝酸异山梨酯ISDN气雾剂 三硝酸甘油GTN 二硝酸异山梨酯ISDN特点 无肝脏首过代谢 半衰期短 作用快 作用时间短静脉 不稳定性心绞痛 急性心梗 心衰肺水肿 PTCA等 GTN ISDN特点 无肝脏首过代谢 作用快 稳定 易于调节剂量 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯制剂及剂型 口服 预防心绞痛 GTN缓释 很少使用二硝酸异山梨酯口服生物利用度低20 30 普通片 缓释片5 单硝酸异山梨酯半衰期长4 5h 生物利用度100 无首过代谢普通片20mgBid缓释片qd 经皮 贴片 预防心绞痛发作 GTN 无首过代谢 持续时间长 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯的耐药性 诊断 1 症状
9、不断增加剂量2 运动试验3 血流动力学指标RA压 PCWP SVR 体积描记器 Plethysmography 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯耐药机理 硝酸盐类临床应用进展 SH基耗竭体内分泌的反向调节 RAAS NO被氧自由基灭活 血管紧张素II是重要的氧自由基生产者 Membrance BoundOxidases 硝酸酯耐药性机理 硝酸盐类临床应用进展 减少耐药性产生的主要方法 小剂量减少用药次数 避免持续作用8小时无硝酸酯间期 Nitrate freeinterval 口服 偏时性服用 长效制剂静脉 避免24小时持续用 危重例外 贴膜 贴用 16h 天口含 喷雾 正常使用 硝酸盐类临床应用
10、进展 硝酸酯和改善生存期的临床研究 心梗后病人长期应用 不能得出硝酸酯不能改善预后的结论 ISIS 4未能证明5 单硝对预后有影响GISSI 3未能证明GTN对预后有影响讨论非双盲研究 影响了对比结果 GISSI 3 ISIS 4 缺血症状患者不可能作长期安慰剂对照研究长期预后的临床试验中硝酸酯的耐药性问题 占总事件的百分比 心源性猝死 W e 0 2 4 6 8 时间 小时 暂时缺血 非致命性心肌梗塞 危重心脏病发作的时间分布 MulcahyDetal Lancet1988 755 759 硝酸盐类临床应用进展 硝酸酯静脉给药的优点 避免肝脏首过代谢效应迅速达到治疗量的血药浓度易于维持恒定的
11、血浆药物水平输注停止后作用在短时间内消失 硝酸盐类临床应用进展 ISDNiv用于不稳定性心绞痛 目的 确定ISDN在不稳定性心绞痛急症治疗的最佳给药途径和剂量试验设计 72例有典型ST段压低的不稳定性心绞痛病人 A组 n 38 Iv bolus 1mgISDN每三分钟一次 B组 n 34 舌下气雾 5mgISDN每10分钟一次 连续监测血压 ECG 胸痛分数 下一个ISDN剂量仅在合适的情况下才可给予 CotterGetal 1998 AmJEmerg Medicine16 219 224 初始治疗 硝酸盐类临床应用进展 ISDNiv用于不稳定性心绞痛 最佳给药途径和剂量 试验设计 ISDN连
12、续治疗直至病人疼痛缓解或平均动脉压下降5 20 或收缩压 100mmHg初始治疗后 所有病人均静脉点滴ISDN 硝酸盐类临床应用进展 临床疗效 ISDN CotterG etal AmJEmergMed1998 16 3 219 24 P 0 037 P 0 0004 P 0 004 改善胸痛和ST段的压低 异舒吉用于不稳定心绞痛 减少心肌缺血发作次数 Isoket infusion DistanteAetal EurHeartJ9 Suppl A 155 164 1988 Ischaemicepisodes p 0 05 0 1 2 3 4 5 6 7 8 Before During Aft
13、er 硝酸盐类临床应用进展 ISDNiv用于不稳定性心绞痛 最佳的给药途径和剂量 结论异舒吉大剂量 弹丸式静脉注射对不稳定性心绞痛是安全有效的 最佳的血压下降明显的胸痛缓解显著的ST段压低改善无低血压危险对不稳定性心绞痛有最佳的心肌缺血控制方便及安全操作 对移动急救车亦如此 硝酸盐类临床应用进展 ISDNiv用于不稳定性心绞痛 与卡托普利合用防止硝酸酯耐药 目的 防止硝酸酯连续治疗导致硝酸酯耐药性和卡托普利 洛沙坦 速尿联合用药是否可以防止硝酸酯的耐药性 CotterGetal 1998 AmJCardiol82 1024 1029 硝酸盐类临床应用进展 ISDNiv用于不稳定性心绞痛 和卡托
14、普利合用防止硝酸酯耐药性 60例不稳定性心绞痛病人连续ISDNiv治疗5 10ug min 逐渐增加剂量直至症状缓解或出现副反应 A组 n 15 无联合用药 B组 n 15 增加captopril剂量 12 5mgtid 25mgtid C组 n 15 captopril furosemide40mgqd D组 n 15 增加Losartan剂量 25mg d 50mg d 联合治疗24 48小时评价硝酸酯耐药性标准 ISDN1mgbolus 4min直至平均动脉压较基线水平下降至少10 所耗用的ISDN剂量 ISDN治疗12小时后随机试验 硝酸盐类临床应用进展 溶栓治疗可降低急性心梗病人的死
15、亡率和梗死面积辅助以ISDN治疗是否可更好改善这些病人的治疗 ISDNiv用于急性心肌梗死 对梗死面积的影响 HildebrandtPetal 1992 AmHeartJ124 1139 1144 硝酸盐类临床应用进展 0 24 48 8 6 4 2 0 ISDNTEST DOSE mg TIME hours 7 5 3 1 P 0 42 P 0 031 P 0 058 P 0 033 GadCotteretal AmJCardiol1998 82 1024 1 29 captopril control losartan ISDNiv用于不稳定性心绞痛 和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性 硝酸盐类
16、临床应用进展 0 24 48 8 6 4 2 0 ISDNTEST DOSE mg TIME hours 7 5 3 1 P 0 51 P 0 16 P 0 73 P 0 92 captopril furosemide captopril GadCotteretal AmJCardiol1998 82 1024 1 29 ISDNiv用于不稳定性心绞痛 和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性 硝酸盐类临床应用进展 ISDNiv用于不稳定性心绞痛 和卡托普利合用防止硝酸酯耐药性 结果 A组 ISDNalone 较多病人有心绞痛再发需不断调整ISDN剂量与captopril联合用药可改善心绞痛控制联合用药可防止硝酸酯耐药性发生Captopril 完全防止硝酸酯耐药性Losartan 部分防止硝酸酯耐药性Furomide 无作用 硝酸盐类临床应用进展 ISDNiv用于急性心肌梗死 随机临床研究结果倾向于早期硝酸酯治疗 最好是急性心肌梗死发作4小时内 应连续静点24 48小时 给予小剂量静脉硝酸酯治疗是安全的 可以改善血流动力学效应 降低再梗死率与住院率及一年死亡率 BodhI Jugduttetal
