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1、F3C CNCH2CH2CH2CH2OCH3OCH2CH2NH2 12. / COHCOHCOC2H5+H2NOH.Cl KOHCH3COHCONHOHOOO+H2NCH2CH2OHONCH2CH2OHOPBr3 ONCH2CH2BrO马来酸氟伏沙明技术1名称:马来酸氟伏沙明 Fluvoxamine maleate异名:马来酸三氟戊肟胺,马来酸氟戊肟胺化学名:(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-(2-氨乙基)肟马来酸盐(E)-5-Methoxy-1-4-(trifluoromethyl)phenyl-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oxime maleate2化
2、学结构:C15H21F3N2O20.5C4H4O4 =376.41CA 登录号:6387-89-93性质:马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末,熔点 120-121.5。pH 3.0-5.0。4简介:马来酸氟伏沙明为一新型选择性羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗强迫症和抑郁症,具副作用小,疗效确切等特点。该药 1994 年在欧洲上市,99 年在日本上市,2001年经批准在美国上市,属化学药品四类新药。5合成路线5.1 苯甲酰胲的制备:苯甲酸乙酯 盐酸羟胺 苯甲酰胲522-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备:邻苯二甲酸酐 乙醇胺 -羟乙基邻苯二甲酸亚胺 -溴乙基邻苯二甲酸亚胺CH3OH+O +SOCl2
3、 ClH2CH2CH2CH2OCH3ClH2CH2CH2CH2OCH3F3C CN+ Mg F3C COCH2CH2CH2CH2OCH3F3C CNOCH2CH2NH2CH2CH2CH2CH2OCH3H2NOCH2CH2NH2.HCl COHCOH 1/2 COHCOHONOOONHONHOHCH3ONa H2NOCH2CH2NH2.2HCl HCl H2NH2.H2OC2H5OHN-2-(苯甲酸胺氧基)乙基邻苯二甲酸亚胺 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐531-氯-4-甲氧基丁烷的制备甲醇 四氢呋喃 氯化亚砜 1-氯-4-甲氧基丁烷54马来酸氟伏沙明的制备对-三氟甲基苯甲腈 1-氯-4-甲氧基丁
4、烷 5-甲氧-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮马来酸氟伏沙明6工艺过程:6.1 苯甲酰胲的制备:原料配比:原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注苯甲酸乙酯 240ml 1盐酸羟胺 240g 2.46KOH(90%) 320g 3.71甲 醇 1200 ml +700ml操作过程:将 KOH(90%)320g 溶于甲醇 700ml 中备用。将盐酸羟胺 240g 溶于甲醇 1200ml 中,冷却至 510,滴加 KOH 溶液,温度维持在10左右,加完后继续搅拌 5 分钟,然后加入苯甲酸乙酯 240ml,抽滤,滤液室温(2227)搅拌 48 小时后,点板基本无原料,抽滤,得到白色固体 140g。用 650
5、ml 1.25N 乙酸加热溶解固体至澄清,然后冷却至 10,析出大量白色固体,烘干约得 100g 固体,收率 52%,熔点 125128。注意事项:合成过程中盐酸羟胺没有全部溶解,便可加入 KOH 液,在反应过程中会逐渐溶解;点板展开剂用石油醚,酸化后抽滤所得滤液放冰箱中仍有少量固体析出。固体若带有红色,用其重量的4.5 倍的乙酸乙酯重结晶。6.2 -溴乙基邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比:原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注邻苯二甲酸酐 200g 1乙醇胺 81ml 1.00PBr3 81ml 0. 64操作过程:将邻苯二甲酸酐 200g 投到 500ml 三颈瓶中,搅拌下滴加乙醇胺 81ml,
6、升温至 70,搅拌 30 分钟,将反应液冷至室温,抽滤,少量冰水洗涤,烘干后用热水重结晶。取所得固体于 500ml 三颈瓶中,搅拌下滴加 PBr3 81ml,加完后升温至 80,搅拌20 分钟,趁热将反应液倒入碎冰中,待冰溶解后抽滤,冰水洗,烘干得固体 155g,收率44.9%。熔点 8082。注意事项:产物重结晶先用 250ml 醇加热溶解后先降温,再加入 700ml 水,析出白色固体。6.3 N-2-(苯甲酸胺氧基)乙基邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比:原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注苯甲酰胲 20.5g 1DMF 439ml甲醇钠( 50% ) 8.24g 1-溴乙基邻苯二甲酸亚胺 34
7、.7g 0.92操作过程:先将 20.5g 苯甲酰胲溶于 439mlDMF 中,再加入 12.3g 甲醇钠,然后加入 -溴乙基邻苯二甲酸亚胺 34.7g,室温搅拌约 14 小时,点板基本无原料,将反应液减压浓缩,加入260ml 0.1N NaOH 溶液,并用 800ml 二氯甲烷分 6 次提取,合并有机层,无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品,用乙醇重结晶,得白色固体 18g,收率 43.4%,熔点 173175。注意事项:减压浓缩反应需考虑温度,反应液 80左右,时间不能过长,待出现浑浊即可停止。6 4. 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备原料配比:原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注N-2-(苯
8、甲酸胺氧基)乙基邻苯二甲酸亚胺10g 1乙醇 100ml水合肼 75% 24ml 1.546N HCl 80ml操作过程:将 10g N-2-(苯甲酸胺氧基)乙基邻苯二甲酸亚胺与乙醇 100ml 加到反应瓶中,加热至回流后加入水合肼 24ml,加热回流,约 20 分钟后出现浑浊,然后产生大量白色固体,回流 16 小时后,反应液冷却至室温,白色固体抽滤除去。滤液浓缩至干后加入 80ml 6N HCl,回流 3 小时,冷却至 05,将苯甲酸过滤除去,滤液浓缩至干后,先用 10ml 甲醇溶解,过滤,滤液中加入 120ml 乙酸乙酯,析出白色固体,抽滤,如此反复 6 次,合并所得固体 3.4g,收率
9、70%,熔点 177181。注意事项:6N HCl 制备:100ml 浓盐酸,加入到 100ml 水中。6.5. 1-氯-4-甲氧基丁烷的制备原料配比:原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注无水甲醇 50.5ml 1四氢呋喃 101ml 1.12SOCl2 109ml 1.20操作过程:在 500ml 三颈瓶中加入无水甲醇和四氢呋喃,然后冷却至 0,慢慢滴加 SOCl2(控制温度不超过 15) ,加完后,撤走冰盐浴,然后加热回流 3 小时,冷却至室温,转移至分液漏斗中,加乙酸乙酯 100ml,加入 NaHCO3饱和溶液,调 pH 至中性,有机层用饱和氯化钠溶液洗一次,无水硫酸钠干燥,用刺型分馏柱
10、收集沸程为 140146.5的馏份,得66.9g,收率 43.7%。注意事项:回流过程中颜色逐渐加深成棕黑色,温度近 120。6.6. 5-甲氧-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮的制备原料配比:原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注对 -三氟甲基苯甲腈 12g 11-氯-4-甲氧基丁烷 33.6ml 3.77无水四氢呋喃 96ml+48mlMg 7.2g 4.28I2 少许操作过程:将镁粉 7.2g、无水四氢呋喃 36ml,少许 l2 加到 500ml 三口瓶内,将 1-氯-4-甲氧基丁烷溶于剩余的 60ml 无水四氢呋喃中,然后滴加约 15ml 入反应瓶中,加热使促发反应,然后滴加剩余的溶液。滴毕
11、,继续反应 1 小时,反应液变为黑色,大部分镁粉溶解。随后冰水浴降温至 2,慢慢滴加对- 三氟甲基苯甲腈的四氢呋喃溶液(12g 对- 三氟甲基苯甲腈溶于 48ml 四氢呋喃) ,时间为 2 小时左右,加完后,继续反应半小时,然后将反应倒入含冰块的浓盐酸溶液(35ml)中,待镁粉溶解后将此溶液倒入分液漏斗中,分出有机层,水层再用 CH2Cl2提取三次(每次 100ml)分出有机层,依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液蒸馏回收 CH2Cl2,剩余液减压蒸馏,得 11g 白色固体,收率为 60.4%。注意事项:四氢呋喃先用分子筛处理,再用金属钠除去剩下的水分,多余的
12、金属钠用无水乙醇或异丙醇处理,要切忌遇水。反应中所需仪器均要烘干。促发反应时,要小心冲液。蒸馏过程中冷凝柱用热水回圈,避免产物在柱中凝固。6 7. 马来酸氟伏沙明的制备原料配比:原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注5-甲氧-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮 29.8g 12-氨氧基-1-乙胺二盐酸酸 17.4g 1吡啶 56.3ml乙醇 112.6ml操作过程:将 5-甲氧-1-(4-三氟甲基苯基)戊酮、2-氨氧基-1- 乙胺二盐酸酸、吡啶和乙醇加到三颈瓶中,回流 18 小时,将反应液浓缩,加 200ml 水稀释后,用 20ml 石油醚洗涤 2次,加 55ml 50%的氢氧化钠溶液,用乙酸乙酯提取
13、 3 次,有机层再用饱和碳酸氢钠溶液,饱和氯化钠溶液洗涤,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩至干,再用甲苯 30ml 2 夹带 2次(带吡啶) ,蒸干甲苯后,加 84ml 乙醇和 8.5g 马来酸,加热使溶,蒸除乙醇。用 70ml乙酸乙酯重结晶,得 23.2g 白色固体,收率 53.9%,熔点 120122。注意事项:柱层析(石油醚:乙酸乙酯=3:1) ,反应液的副产物点与原料点位移相近,副产物点带黄色,原料点无。7参考文献:1US,1978, 4085225 2于冰等,中国药物化学杂志,2004,14(2):993陶克美等,中国医药工业杂志,2005,36(2):654WO,1995,95225665EP,1981,300816J Med Chem 1971,14(11)1138.