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1、F3C CNCH2CH2CH2CH2OCH3OCH2CH2NH2 12. / COHCOHCOC2H5+H2NOH.Cl KOHCH3COHCONHOHOOO+H2NCH2CH2OHONCH2CH2OHOPBr3 ONCH2CH2BrO马来酸氟伏沙明技术1名称：马来酸氟伏沙明 Fluvoxamine maleate异名：马来酸三氟戊肟胺，马来酸氟戊肟胺化学名：(E)-5-甲氧基-4-三氟甲基苯戊酮-O-(2-氨乙基)肟马来酸盐(E)-5-Methoxy-1-4-(trifluoromethyl)phenyl-1-pentanone-O-(2-aminoethyl)oxime maleate2化
2、学结构：C15H21F3N2O20.5C4H4O4 =376.41CA 登录号：6387-89-93性质：马来酸氟伏沙明为白色或类白色结晶性粉末，熔点 120-121.5。pH 3.0-5.0。4简介：马来酸氟伏沙明为一新型选择性羟色胺再摄取抑制剂。用于治疗强迫症和抑郁症，具副作用小，疗效确切等特点。该药 1994 年在欧洲上市，99 年在日本上市，2001年经批准在美国上市，属化学药品四类新药。5合成路线5.1 苯甲酰胲的制备：苯甲酸乙酯 盐酸羟胺 苯甲酰胲522-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备：邻苯二甲酸酐 乙醇胺 -羟乙基邻苯二甲酸亚胺 -溴乙基邻苯二甲酸亚胺CH3OH+O +SOCl2
3、 ClH2CH2CH2CH2OCH3ClH2CH2CH2CH2OCH3F3C CN+ Mg F3C COCH2CH2CH2CH2OCH3F3C CNOCH2CH2NH2CH2CH2CH2CH2OCH3H2NOCH2CH2NH2.HCl COHCOH 1/2 COHCOHONOOONHONHOHCH3ONa H2NOCH2CH2NH2.2HCl HCl H2NH2.H2OC2H5OHN-2-（苯甲酸胺氧基）乙基邻苯二甲酸亚胺 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐531-氯-4-甲氧基丁烷的制备甲醇 四氢呋喃 氯化亚砜 1-氯-4-甲氧基丁烷54马来酸氟伏沙明的制备对-三氟甲基苯甲腈 1-氯-4-甲氧基丁
4、烷 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮马来酸氟伏沙明6工艺过程：6.1 苯甲酰胲的制备：原料配比：原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注苯甲酸乙酯 240ml 1盐酸羟胺 240g 2.46KOH（90%） 320g 3.71甲 醇 1200 ml +700ml操作过程：将 KOH（90%）320g 溶于甲醇 700ml 中备用。将盐酸羟胺 240g 溶于甲醇 1200ml 中，冷却至 510，滴加 KOH 溶液，温度维持在10左右，加完后继续搅拌 5 分钟，然后加入苯甲酸乙酯 240ml，抽滤，滤液室温（2227）搅拌 48 小时后，点板基本无原料，抽滤，得到白色固体 140g。用 650
5、ml 1.25N 乙酸加热溶解固体至澄清，然后冷却至 10，析出大量白色固体，烘干约得 100g 固体，收率 52%，熔点 125128。注意事项：合成过程中盐酸羟胺没有全部溶解，便可加入 KOH 液，在反应过程中会逐渐溶解；点板展开剂用石油醚，酸化后抽滤所得滤液放冰箱中仍有少量固体析出。固体若带有红色，用其重量的4.5 倍的乙酸乙酯重结晶。6.2 -溴乙基邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比：原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注邻苯二甲酸酐 200g 1乙醇胺 81ml 1.00PBr3 81ml 0. 64操作过程：将邻苯二甲酸酐 200g 投到 500ml 三颈瓶中，搅拌下滴加乙醇胺 81ml，
6、升温至 70，搅拌 30 分钟，将反应液冷至室温，抽滤，少量冰水洗涤，烘干后用热水重结晶。取所得固体于 500ml 三颈瓶中，搅拌下滴加 PBr3 81ml，加完后升温至 80，搅拌20 分钟，趁热将反应液倒入碎冰中，待冰溶解后抽滤，冰水洗，烘干得固体 155g，收率44.9%。熔点 8082。注意事项：产物重结晶先用 250ml 醇加热溶解后先降温，再加入 700ml 水，析出白色固体。6.3 N-2-（苯甲酸胺氧基）乙基邻苯二甲酸亚胺的制备原料配比：原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注苯甲酰胲 20.5g 1DMF 439ml甲醇钠（ 50% ） 8.24g 1-溴乙基邻苯二甲酸亚胺 34
7、.7g 0.92操作过程：先将 20.5g 苯甲酰胲溶于 439mlDMF 中，再加入 12.3g 甲醇钠，然后加入 -溴乙基邻苯二甲酸亚胺 34.7g，室温搅拌约 14 小时，点板基本无原料，将反应液减压浓缩，加入260ml 0.1N NaOH 溶液，并用 800ml 二氯甲烷分 6 次提取，合并有机层，无水硫酸钠干燥。减压浓缩得粗品，用乙醇重结晶，得白色固体 18g，收率 43.4%，熔点 173175。注意事项：减压浓缩反应需考虑温度，反应液 80左右，时间不能过长，待出现浑浊即可停止。6 4. 2-氨氧基-1-乙胺二盐酸盐的制备原料配比：原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注N-2-（苯
8、甲酸胺氧基）乙基邻苯二甲酸亚胺10g 1乙醇 100ml水合肼 75% 24ml 1.546N HCl 80ml操作过程：将 10g N-2-（苯甲酸胺氧基）乙基邻苯二甲酸亚胺与乙醇 100ml 加到反应瓶中，加热至回流后加入水合肼 24ml，加热回流，约 20 分钟后出现浑浊，然后产生大量白色固体，回流 16 小时后，反应液冷却至室温，白色固体抽滤除去。滤液浓缩至干后加入 80ml 6N HCl，回流 3 小时，冷却至 05，将苯甲酸过滤除去，滤液浓缩至干后，先用 10ml 甲醇溶解，过滤，滤液中加入 120ml 乙酸乙酯，析出白色固体，抽滤，如此反复 6 次，合并所得固体 3.4g，收率
9、70%，熔点 177181。注意事项：6N HCl 制备：100ml 浓盐酸，加入到 100ml 水中。6.5. 1-氯-4-甲氧基丁烷的制备原料配比：原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注无水甲醇 50.5ml 1四氢呋喃 101ml 1.12SOCl2 109ml 1.20操作过程：在 500ml 三颈瓶中加入无水甲醇和四氢呋喃，然后冷却至 0，慢慢滴加 SOCl2（控制温度不超过 15） ，加完后，撤走冰盐浴，然后加热回流 3 小时，冷却至室温，转移至分液漏斗中，加乙酸乙酯 100ml，加入 NaHCO3饱和溶液，调 pH 至中性，有机层用饱和氯化钠溶液洗一次，无水硫酸钠干燥，用刺型分馏柱
10、收集沸程为 140146.5的馏份，得66.9g，收率 43.7%。注意事项：回流过程中颜色逐渐加深成棕黑色，温度近 120。6.6. 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮的制备原料配比：原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注对 -三氟甲基苯甲腈 12g 11-氯-4-甲氧基丁烷 33.6ml 3.77无水四氢呋喃 96ml+48mlMg 7.2g 4.28I2 少许操作过程：将镁粉 7.2g、无水四氢呋喃 36ml，少许 l2 加到 500ml 三口瓶内，将 1-氯-4-甲氧基丁烷溶于剩余的 60ml 无水四氢呋喃中，然后滴加约 15ml 入反应瓶中，加热使促发反应，然后滴加剩余的溶液。滴毕
11、，继续反应 1 小时，反应液变为黑色，大部分镁粉溶解。随后冰水浴降温至 2，慢慢滴加对- 三氟甲基苯甲腈的四氢呋喃溶液（12g 对- 三氟甲基苯甲腈溶于 48ml 四氢呋喃） ，时间为 2 小时左右，加完后，继续反应半小时，然后将反应倒入含冰块的浓盐酸溶液（35ml）中，待镁粉溶解后将此溶液倒入分液漏斗中，分出有机层，水层再用 CH2Cl2提取三次（每次 100ml）分出有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液蒸馏回收 CH2Cl2，剩余液减压蒸馏，得 11g 白色固体，收率为 60.4%。注意事项：四氢呋喃先用分子筛处理，再用金属钠除去剩下的水分，多余的
12、金属钠用无水乙醇或异丙醇处理，要切忌遇水。反应中所需仪器均要烘干。促发反应时，要小心冲液。蒸馏过程中冷凝柱用热水回圈，避免产物在柱中凝固。6 7. 马来酸氟伏沙明的制备原料配比：原料名称 规格 投料量 摩尔比 备注5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮 29.8g 12-氨氧基-1-乙胺二盐酸酸 17.4g 1吡啶 56.3ml乙醇 112.6ml操作过程：将 5-甲氧-1-（4-三氟甲基苯基）戊酮、2-氨氧基-1- 乙胺二盐酸酸、吡啶和乙醇加到三颈瓶中，回流 18 小时，将反应液浓缩，加 200ml 水稀释后，用 20ml 石油醚洗涤 2次，加 55ml 50%的氢氧化钠溶液，用乙酸乙酯提取
13、 3 次，有机层再用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，再用甲苯 30ml 2 夹带 2次（带吡啶） ，蒸干甲苯后，加 84ml 乙醇和 8.5g 马来酸，加热使溶，蒸除乙醇。用 70ml乙酸乙酯重结晶，得 23.2g 白色固体，收率 53.9%，熔点 120122。注意事项：柱层析（石油醚：乙酸乙酯=3：1） ，反应液的副产物点与原料点位移相近，副产物点带黄色，原料点无。7参考文献：1US，1978， 4085225 2于冰等，中国药物化学杂志，2004，14（2）：993陶克美等，中国医药工业杂志，2005，36（2）：654WO，1995，95225665EP，1981，300816J Med Chem 1971,14(11)1138.
