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1、黄曲霉毒素与肝癌 地坛医院陈京龙 原发性肝癌为我国最常见的恶性肿瘤之一 我国每年约1 1万人死于肝癌 占全 世界肝癌死亡人数的 45 死亡率很高 并且近几十年来全世界肝癌发病率及死亡 率均呈上升趋势 肝癌流行病学研究表明 肝癌与乙型肝炎病毒 丙型肝炎病毒 黄曲霉毒素 饮用水藻类毒素污染 长期饮酒 其它化学致癌物等因素有关 在中 国 肝癌的主要危险因素为乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素 而丙型肝炎病毒 饮酒及 饮用水藻类毒素污染等也受到一定重视 上述因素在肝癌发生过程中可能有明显的 协同作用 本文主要介绍黄曲霉毒素 英文名称 Aflatoxins 缩写 AFT 它是由产毒的黄 曲霉菌与寄生曲霉菌所产生的
2、代谢产物 这些真菌主要滋生在世界各地的玉米 花 生 稻米和小麦等谷物中 故人们很容易暴露于黄曲霉毒素 在一定的温度 湿度 等条件下 很多食物容易被这些霉菌侵袭而污染 AFT 早在1960年英国发生了火鸡事件 从发霉的花生饼中分离出了黄曲霉菌及其产 生的黄曲霉毒素 1961年有研究发现用污染黄曲霉毒素的饲料喂养的大鼠3O 周后发 生了原发性肝癌 从此之后黄曲霉毒素引起了全球的重视 在中国尤其是肝癌高发 区 对其进行了大量的研究 虽然黄曲霉毒素致癌的确切机制有待于进一步探讨 但黄曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危险因素已得到了广泛承认 在2004年的1 6 月份 肯尼亚东部地区曾报道发生黄曲霉毒素中毒事
3、件 那是由于干旱造成玉米欠 收 使玉米极易感染霉菌 同时因粮食短缺 当地居民把玉米储存在潮湿的家中 使粮食容易被霉菌感染 事件过程中 317 人因肝脏衰竭而就诊 125人死亡 其早 期症状为食欲减退 全身不适及低热症状 可伴有呕吐 腹痛 通过分析玉米等样 本 发现黄曲霉毒素 B1 AFB1 的浓度高达 4400ppb 如此高的黄曲霉毒素浓度引起 了少见的急性中毒事件 这起事件排除了病毒性肝病 考虑是黄曲霉毒素中毒引起 说明高浓度的黄曲霉毒素可引起严重的肝损伤 另有研究提示 长期低水平接触黄 曲霉毒素 特别是 AFB1 患肝癌的危险性增加 使机体免疫功能降低及营养不良 那么 针对黄曲霉毒素 尤其
4、是AFB1 科学家们进行了大量的研究工作 AFB1 是如何引起肝癌的呢 综合研究结果认为 当AFB1 进入机体 细胞色素 P450氧化酶 系可将其代谢活化为 AFB1一8 9一环氧化物 以下主要分两种情况 一是AFB1一8 9 一环氧化物攻击 DNA 形成AFB1一N 7一鸟嘌呤加合物 与其他代谢产物一起从尿中排 除 另外 AFB1一8 9一环氧化物也可攻击蛋白质 形成AFB1一白蛋白加合物 其形 式主要为 AFB1一赖氨酸加合物残留于血液中 因为AFB1一白蛋白加合物在体内的半 衰期较尿中代谢产物长 故尿中AFB1一N 7 一鸟嘌呤加合物可反映新近暴露水平 而 血清中 AFB1一白蛋白加合物
5、可作为一种暴露生物标记物 可反映较长时间的暴露情 况 这两种加合物是临床和科研工作中黄曲霉毒素的主要标记物 进一步研究认为 黄曲霉毒素所形成的加合物中 AFB1一N 7 一鸟嘌呤加合物有很强的生物学效应 它 带正电荷的咪唑环能促进自身脱嘌呤 产生无嘌呤嘧啶位点 或打开咪唑环形成在 化学 生物学上更为稳定的 AFB1甲酰胺加合物 在暴露于 AFB1之后几周内 AFB1甲酰胺 加合物可以达到最高浓度 且在体内持续时间较长 AFB1一N 7 一鸟嘌呤加合物 无 嘌呤嘧啶位点 AFB1甲酰胺加合物可能是 AFB1在体内发挥毒性作用的主要形式 一项研究应用酶联免疫吸附实验 ELISA 方法检测 20例肝
6、癌患者和 86名健康 人的血清 AFB1一白蛋白加合物 结果 13例占65 的肝癌患者为阳性 对照组的32名 健康人占 37 为阳性 差异显著 对中国江苏启东804名乙肝肝癌高危人群进行了5 年的研究 检测34例肝癌和 170名健康对照组的血清 肝癌病例血清 AFB1一白蛋白加 合物阳性率为 73 5 对照组阳性率 50 两者差异有显著性 另外在台湾 广西乙 肝病毒携带者的研究表明 如AFB1一N 7 一鸟嘌呤加合物和 AFB1一白蛋白加合物均阳 性 肝癌危险性最高 AFB1一N 7 一鸟嘌呤加合物阳性 肝癌危险性也明显增加 AFB1 致癌的分子机制主要集中在癌基因的激活与抑癌基因的失活上 有
7、研究提 示AFB1 及其代谢产物在肝癌发生和演进过程中引起了癌基因及抑癌基因表达的改 变 癌基因包括 ras基因等 ras 基因家族与人类肿瘤相关的特征性基因有三种 即 H ras K ras 和N ras 编码 P21蛋白 在细胞内信号的传递和细胞增值过程中起 着关键和核心作用 其可导致癌变 AFB1诱发肝组织 ras 癌基因突变 ras 癌基因突 变引起 P21表达增加 P21表达阳性的动物肝癌发生率明显高于对照组 提示ras 癌基 因可能参与了肝癌的发生发展过程 P53抑癌基因是细胞繁殖的负调控基因 与人类 肿瘤相关性很高 在黄曲霉毒素致肝癌过程中起着极其重要的作用 黄曲霉毒素可 导致P
8、53基因发生突变 突变型 P53基因可失去抑癌活性 并获得癌基因的性质 同 时抑制细胞凋亡 导致形成肿瘤 P53基因的突变热点 即在249密码子碱基的颠换 导 致精氨酸 丝氨酸的变化 另据研究表明 中国大陆和南部非洲黄曲霉毒素高暴露的 一些地区 P53突变多见 而北美 欧洲 中东和日本等研究均极少发现P53突变 在广西黄曲霉毒素高 中 低暴露区的肝癌标本中 发现P53基因249密码子突变分 别为67 60 10 提示人对环境中的黄曲霉毒素存在遗传易感性 即肝癌 的危险性与遗传易感性相关 Survivin 是近年来发现的凋亡蛋白抑制因子 与肿瘤关系密切 是IAP基因家 族的一个新成员 其表达于胚
9、胎和发育的胎儿组织 但不见于终末分化的成人组织 参与细胞增生 分裂及细胞凋亡 有研究提示Survivin 参与黄曲霉毒素所致肝癌的 发生 大量研究结果表明乙型肝炎病毒和黄曲霉毒素B1有协同致肝癌作用 黄曲霉 毒素B1及其代谢产物攻击 DNA 时 乙肝病毒造成的机体抵御能力降低 最终引起肝癌 发生 黄曲霉毒素 B1攻击时 细胞色素 P450 酶表达水平下降 也可增加黄曲霉毒素 B1及其代谢产物的致癌效应 黄曲霉毒素B1也可促使 HBVDNA整合至宿主肝细胞 DNA 中 致肝癌发生 也有研究表明AFB1 与微囊藻毒素可以协同致癌 在北方地区 临床上所见的原发性肝癌多存在乙肝表面抗原 HBsAg 阳
10、性 大 多数为肝硬化患者 少数为慢性肝炎 黄曲霉毒素直接引起肝癌的病例 临床上很 少加以诊断 对于那些来自于肝癌高发区的患者 应重视其是否为黄曲霉毒素所致 肝癌 或为乙肝病毒与黄曲霉毒素协同作用引起肝癌 非病毒性肝炎及非肝硬化所 致肝癌 黄曲霉素是否起了很重要的作用 我们应详细询问相关病史予以排除 在 有条件的医院还可做黄曲霉毒素B1代谢产物检测来确证 高浓度的黄曲霉素可引起 急性肝损伤 那末是否存在引起肝硬化的情况 如果存在其比例又是多少 应是进 一步需要解决的问题 在江苏启东地区黄曲霉素致肝癌已有大量研究 其存在遗传 易感性 也存在生活习惯的差异 更多的地区情况如何待研究 研究提示肝癌患者
11、 AFB1一 N 7 一鸟嘌呤加合物或 和 AFB1一白蛋白加合物阳性 但对照组也有相当的阳 性比例 故其中确切的发病机制需进一步研究 肝癌的发生可能为一种因素或多种因素的结果 如乙型肝炎 黄曲霉毒素 遗 传因素 过量饮酒等均可协同引起肝癌的发生 了解了黄曲霉素致癌的机理及途径 可很好地指导人们在日常生活中尽可能减少黄曲霉素的污染或摄入 进一步指导肝 癌的预防和治疗 注 黄曲霉毒素 英文名称 Aflatoxins 缩写 AFT 黄曲霉毒素 B1 缩写 AFB1 黄曲霉毒素 B1的主要代谢产物 AFB1一 N 7 一鸟嘌呤加合物 AFB1一白蛋白加合物 黄曲霉毒素 B1的三种毒性形式 AFB1一 N 7 一鸟嘌呤加合物 无嘌呤嘧啶位点 AFB1甲酰胺加合物 ras 癌基因及 P53基因突变致肝癌
