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1、1西安文理学院化学与化学工程学院学 年 论 文 题 目 蛋氨酸合成方法概述 姓 名 崔娜 学 号 09102100134 专业年级 10 应用化学 （2） 指导教师 刘光琼 日 期 2013 年 4 月 24 日 摘要: 蛋氨酸是重要的精细化工产品，国内蛋氨酸产业发展落后于国外。总结了蛋氨酸的各种合成方法及生产工艺流程，并且各种方法的优缺点得到了详细的介绍和讨论。简要介绍了提取法、蛋白质水解法和微生物法，最后着重介绍化学合成法。2关键词: 蛋氨酸; 化学合成法; 工艺流程前言蛋氨酸是人体内 8 种必需氨基酸之一，同时也是重要的饲料添加剂。市售蛋氨酸主要是通过化学合成法制得，但其生产技术及专利长
2、期以来被国外蛋氨酸生产巨头所把持。近年来国内蛋氨酸市场需求不断增长，开发具有自主知识产权的蛋氨酸生产技术势在必行。有鉴于此，本文总结了蛋氨酸的合成方法及相关生产工艺，对它们的优缺点也进行了详细的讨论。1 蛋氨酸简介蛋氨酸，也称甲硫氨酸，英文名称为 Methionine。蛋氨酸分子结构分为 L 型和 D 型两种相对构型，其结构如图 1 所示。图 1 蛋氨酸的分子结构通常来讲，只有 L 构型的氨基酸才具有生物活性，才能被人体直接利用。但是蛋氨酸比较特殊，其 D 构型分子能在体内自动转化为具有生物活性的 L 构型分子，也就是说 D 构型和 L 构型的蛋氨酸分子都可以被人体吸收利用。这一点对于畜禽等动
3、物来说也是一样的。Jacken 和 Rose 等人的研究表明， D 构型和 L 构型的蛋氨酸在营养上具有几乎相等的价值。所以用作饲料添加剂的蛋氨酸产品均为 DL 型，其生产工艺中无需繁杂的光学拆分。2 蛋氨酸的生产方法3目前蛋氨酸的工业制法主要是化学合成法，但也存在其它可能的制备方法。下面将就各种制法加以介绍和讨论。2 1 提取法提取法指的是采用物理的或化学的方法，从富含某种组份的物质中将该组份分离出来。天然蛋氨酸多存在于乳制品、黑芝麻酱、海藻等物质中，在大豆中含量很少。目前尚未见到利用提取法制备蛋氨酸的相关报道。2 2 蛋白质水解法以天然蛋白质为原料，通过酸、碱或酶水解成多种氨基酸混合物，经
4、分离纯化获得各种氨基酸制品的方法称为蛋白质水解法。采用蛋白质水解法大量制备蛋氨酸目前尚未见报道，其主要原因可能是该法的水解产物众多且分离提纯困难，这将造成收率很低且成本高昂。2 3 微生物法微生物法是制备氨基酸的一种重要方法。它还可细分为发酵法和酶法，前者利用微生物的生命活动过程，将简单的碳源、氮源，通过复杂的代谢活动生成天然产品，在品种上有其局限性; 而后者则是利用微生物中特定的酶作为催化剂，催化底物成为所需产品，因底物的多样性，故不仅限于制备天然产品。采用微生物法制备蛋氨酸收率一直很低，一般仅为 2 g L 1 ，无法满足工业化生产。然而由于微生物法具有反应条件温和、对环境友好等优点，各大
5、蛋氨酸生产商和其它公司从未放弃过对微生物法制备蛋氨酸的研究。只是由于未有成功的先例，故外界对发酵法大规模生产蛋氨酸仍有疑问。2 4 合成法化学合成法是利用有机合成和化学工程相结合的技术生产或制备氨基酸的方法。其最大优点是在氨基酸品种上不受限制; 其缺点是得到的氨基酸都是DL 型外消旋体，一般需进行光学拆分。故而，用化学合成法生产氨基酸时，合成工艺条件、异构体的拆分和 D 异构体的消旋利用这三方面均需考虑到，缺一不可。由于饲料级蛋氨酸是 DL型外消旋化合物，故其合成仅需考虑合成工艺条件即可。目前蛋氨酸商品几乎全部是由化学合成法制得的。按原料来源的不同，蛋氨酸的化学合成法可分为以下几类:2 4 1
6、 丙烯醛法丙烯醛、甲硫醇和氢氰酸是当前工业界最常用的合成蛋氨酸的原料。按反应中间体的不同又可分为氰醇法和海因法。2 4 1 1 氰醇法4是1850 年由A Strecker 提出的， 20 世纪40 年代末才用于工业化生产。美国杜邦公司首先用此法生产蛋氨酸，其后孟山都公司用此法生产蛋氨酸羟基类似物( Methionine Hydroxy Analog，MHA) 。其工艺流程图见图2。该法的主要优点是既能用来生产蛋氨酸，又能用来生产MHA 及其钙块，这三种产品各具特色。在制备MHA 时，该工艺收率高且废弃物少。图2 氰醇法制备蛋氨酸及其羟基类似物的工艺流程图目前氰醇法是运行成本最低的蛋氨酸生产工
7、艺之一。2 4 1 2 海因法海因( Hydantoin) ，即乙内酰脲，化学名称为2，4 咪唑啉二酮。结构及环内原子编号如图3所示。图3 海因分子结构及环内原子编号利用海因法来制备氨基酸可以追溯到1872 年，F Urech 、H L Wheeler 和C Hoffman为此做出了开创性的工作。在之后的改良研究中，最典型的、应用最广的是Bucherer Bergs 反应。该法从醛或酮出发，使用氰化钾、碳酸铵、二氧化碳，在适当条件下制备5 位取代的海因。这个反应相当于Strecker 反应加上二氧化碳加成的步骤。其机理可能如图4 所示。目前通用的用海因法制备蛋氨酸的工艺流程见图5。该工艺优点是
8、流程简单，布局合理，自动化程度高，环化反应收率接近100%，总收率也高达80% 以上，产品成本低，价格便宜。不足之处是仅能生产蛋氨酸及其钠盐，不能用来生产MHA 及其钙盐5图5 海因法制备蛋氨酸的工艺流程图由于海因法制备蛋氨酸的工艺具有以上的优点，所以该方法被许多公司采用，出于知识产权保护和降低成本等因素的考虑，该工艺条件得到了持续的改进，可以说海因法是目前制备蛋氨酸的工艺中研究的最深入、也是最成熟的工艺了。2 4 2 丙二酸酯法此法是从溴代丙二酸酯出发，采用盖布瑞尔法制备氨基酸。1931 年Barger 和Weichselbaum 等将2 甲硫基氯化乙烷与邻苯二甲酰亚胺基丙二酸乙酯的钠盐进行
9、缩合反应，其缩合产物再进行皂化反应，得到三羟酸，此三羟酸水解后脱去羟基，便得到DL 蛋氨酸，基于2 甲硫基氯化乙烷计算的蛋氨酸产率可达58%。1944 年E Booth、 V CE Burnop 和W E Jones 采用了类似的方法制备蛋氨酸，见图6。图6 丙二酸酯法制备蛋氨酸工艺流程图2 4 3 丁基內酯法1，21942 年H R Snyder 等人以 乙酰 丁基內酯为原料，按照图7 的工艺流程制得了蛋氨酸。总收率为23 31%。在该方法中，3，6二( 氯乙基) 2，5 二酮哌嗪与甲硫醇钠反应的收率为63%。1944 年，该研究小组对此法进行了改良，如图8 所示，3，6 二 ( 氯乙基)
10、2，5 二酮哌嗪转变成3，6 6二 ( 甲硫乙基) 2，5 二酮哌嗪的总收率可高达98%。1945 年J E Livak 等人从 丁基內酯出发，利用海因法制备了蛋氨酸，工艺流程参见图9。该工艺对 丁基內酯的产率为11% ，相对于Snyder等人的工作，此法的实验试剂更为廉价易得; 但是第二步氨化反应收率仅为36%，闭环生成海因中间体的反应收率也仅52%，这两步反应大大影响了总收率。图7 乙酰 丁基内酯法制备蛋氨酸的工艺流程图图8 从3，6 二( 氯乙基) 2，5 二酮哌嗪出发的改良法制备蛋氨酸工艺流程图图9 丁基内酯法制备蛋氨酸的工艺流程图I1950 年Hans Plieninger 将 丁基
11、內酯溴化开环得到， 二溴丁酸，将其加热后再闭环，得到 溴 丁基內酯，用液氨处理，得到 氨基 丁基內酯，接着与甲硫醇钠反应生成DL 蛋氨酸。总收率约为40% ( 图10) 。相对于Sndyer和Livak 等人的工作，此法的优点是步骤简化、试剂易得，不足之处是收率较低。图10 丁基内酯法制备蛋氨酸的工艺流程图II2 4 4 丙酮酸法71955 年Joseph Feltzin 以丙酸酮为原料，经羟甲基化、成腙、氯化、甲硫基化和加氢等五步反应制得蛋氨酸。其中第一步羟甲基化产物 酮 羟基 丁酸不稳定，会立即转化成内酯。作者就该工作申请了专利，但反应收率情况未作说明。作为起始原料的丙酮酸价格昂贵，故而此
12、法现阶段不适合大规模工业化生产蛋氨酸。具体工艺流程见图11图11 丙烯酮法制备蛋氨酸的工艺流程图2 4 5 甘氨酸乙酯盐酸盐法1999 年石程和程存归采用固 液相转移催化法，从甘氨酸乙酯盐酸盐( 1) 出发，经三步反应制得蛋氨酸( 图12) ，产率达59%。中间体( 3) 不需分离，直接用盐酸温和水解即得蛋氨酸。此方法实质上是从酯基保护的甘氨酸出发，首先生成亚胺( 缩苯醛) 这一席夫碱来保护氨基，然后利用 位氢原子的活泼性引入 甲硫基乙基基团，最后水解脱去羧基及氨基的保护基团，即得蛋氨酸。图12 甘氨酸乙酯盐酸盐法制备蛋氨酸工艺流程图2 4 6 2 乙酰胺基丁酮酸酯法还有一种方法是以2 乙酰胺
13、基丁酮酸酯和2 甲硫基氯化乙烷为原料，经过烃化和水解反应获得蛋氨酸。此法实质上也是从羧基和氨基被保护的甘氨酸出发，利用 位氢原子的活泼性引入 甲硫基乙基基团，最后水解脱去保护基，得到蛋氨酸( 图13) 。8图13 2 乙酰胺基丁酮酸酯法制备蛋氨酸工艺流程图2 4 7 合成法制备蛋氨酸小结从上述各种合成方法可以看出，现有的合成蛋氨酸的工艺流程可分为两大类。第一类是从丙烯醛原料出发，先接入甲硫基基团，后生成羧基及氨基基团，最后转变为蛋氨酸产品。此类方法已投入工业化生产，原料来源易得且多为石化工业初级产品，价格较为便宜，工艺条件成熟，收率较高。但是该类方法具有明显的缺点: 原料来源几乎都具有高挥发性
14、、高毒性，对生产设备、管理要求很高。第二类是以丙二酸酯或 丁基內酯或甘氨酸为原料，先合成受保护的氨基和羧基化合物，再以2 甲硫基氯化乙烷或甲硫醇钠为甲硫基引入源，生成羧基和氨基被保护的蛋氨酸，最后水解得到产品。这类方法使用的原料来源多种多样，且毒性较第一类方法低得多。缺点就是较第一类方法的原料价格高，工艺条件不成熟，收率普遍较低，副产物很多，因成本太高目前还无法投入工业化生产。3 结论蛋氨酸产品对于饲料工业影响巨大，中国是世界第二大饲料生产国，年进口的蛋氨酸在2010 年已达十万吨以上，了解蛋氨酸制备工艺并且创造出具有自主知识产权的蛋氨酸生产工艺是大势所趋，这不仅收益巨大，而且对于保证国家饲料
15、行业的安全具有重要意义。参考文献1 张伟国，钱和 氨基酸生产技术及其应用M 北京:中国轻工业出版社， 19972 黄光斗，鲁国彬，黄征青，李卫，张智 蛋氨酸的合成及研究进展J 化工时刊， 2003， 17( 3) : 10 123 柯开生 发展蛋氨酸生产势在必行J 现代化工，1983，( 1) : 34 364 吴宝庆，李忠义，于秀英 DL 蛋氨酸技术开发展望J 氨基酸和生物资源， 1986，( 2) : 29 335 王佩琳，徐泽辉，刁春霞 国内外DL 蛋氨酸生产现状及市场分析J 石油化工技术经济， 2003，( 6) : 31 356 谭圣君，邵友元，李卫 蛋氨酸的研究现状及其应用前景J 湖北工业大学学报， 2006， 21( 6) : 66 717 邢其毅，徐瑞秋，周政，裴伟伟 基础有机化学( 第二版) M 北京: 高等教育出版社， 91993: 10
