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1、1华南农业大学期末考试卷2007 学年 第一 学期 考查科目： 病毒学 考查类型： 文献综述题 目：艾滋病治疗方法的研究进展综述学号：200530200610 姓名：郭顺钜年级：05 级植物保护 6 班（微生物方向 1 班） 成绩 评阅人 2艾滋病治疗方法的研究进展综述摘要：艾滋病自被发现到现在已有二十多年，但是一直未能找到治愈的有效的安全的方法，一度造成艾滋病传染的的恐慌，因而对艾滋病防治的研究具有重要意义。本文将对艾滋病的化学和生物治疗方法以及两种方法中比较常用的一些药物以及疫苗等做简单的综述，以便对艾滋病防治研究有更好的了解及对其展望。关键词：艾滋病 治疗 预防 药物 疫苗前言艾滋病字被
2、发现至今，一直是与死亡离不开，威胁着人类的健康和生存。目前，全球HIV感染和AIDS患者总人数不断上升，特别是在贫穷落后地区，艾滋病早已成了人们心中的死神。就我国而言，特别是近几年，HIV感染和AIDS传播速度相当迅猛。据专家估计，我国实际HIV感染者已逾80万，WHO预测，至2010年总数可能超过1，000万 1-3。因此，如何预防和控制艾滋病已成为我国一项刻不容缓、复杂而长期的艰巨任务。寻找有效的预防措施和治疗方法，包括化学和生物疗法(重组的细胞因子，HIVAIDS 疫苗以及基因治疗)是艾滋病治疗领域首先考虑的问题。1 化学治疗(chemotherapy)如同大多数疾病的治疗，艾滋病的化学
3、治疗方法以药物治疗为主，目前艾滋病的治疗药物发展相对较快，已有上市和临床应用的药物。1.1 已上市的抗HIV 药物自齐多夫定(Zidovudine，6 )第一个抗HIV药物于1987年被美国FDA获准上市后，抗HIV药物的研究发展相当迅速。目前，国外已有15个药物上市。分别为核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI)齐多夫定、双脱氧肌苷(ddI)、双脱氧胞苷(ddC)、司塔夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)和阿巴卡韦(abacavir)等 4。上述15个抗HIV药物已在临床上应用，主要用于联合治疗HIV-1感染和AIDS。除此之外，阿得福韦(adefovir)及耐酸且不易产生HIV-1抗药性的氟双脱氧腺
4、苷(F-ddA)也具有较强的抗HIV作用，可望获准上市并用于临床 5。1.2 临床应用的药物目前已进入临床应用的抗HIV药物有好几种，如叠氮脱氧胸苷(AZT)、双脱氧胞苷（zalcita bine，ddC)、双脱氧肌苷(dideoxyinosine ddI)可延缓HIV一1感染的临床进展，3而另一些抑制剂如三氮唑核苷(ribovirin)、stavudne(d4T)也可明显影响HIV感染的进展。一些免疫调节剂和中草药也在试用于治疗艾滋病(AIDS) 6。由于HIV易产生耐药性，因此，一些研究机梅及药物公司正在开发更新的药物，并尝试联合用药以提高疗效。最近用反义寡核苷酸(anti-sense o
5、ligonucleotides，asON)抑制HIV复制也已获得了初步疗效。1.2.1 AZT的临床应用有临床试验证明，AZT可显著延长进展期HIV 感染者的生存期，用量1500mg。另外，接受AZT治疗者机会感染较少，体重更接近正常，心理试验、CD4细胞计数及皮试反应也较接近正常。但AZT在1500mg天剂量时有严重毒副作用，最常见的是大红细胞性贫血粒细胞和 (macrqcytjanemia)减少症。研究表明，在艾滋病发生前开始用AZT治疗可以延缓病情进展，延迟机会感染发生期症状或无统症状、肿瘤的发生。但是，目前由于对AZT的存在一些争议，对HIV感染者的AZT最佳用药时间尚无一致意见。但对
6、许多患者而言，延长无症状期或轻微症状期也就延长了患者从诊断到死亡的时间。另外，在AZT治疗一段时间后可换用其它药物治疗或使用联合疗法7。1.2.2 ddlddI是美国FDA批准的用于治疗艾滋病的第二个药物，为嘌呤双脱氧核苷类物质，与双脱氧腺(dideoxyadenosine，ddA)极为类似。由于ddA 口服后可被胃酸分解为肾毒性物质，因此目前只用ddI。ddI可抑制HIV-l复制，而远远低于毒性浓度。目前所用的ddI制剂有两种，即空腹服用的片剂和与抗酸剂同时服用的粉剂。ddI的生物利用度受胃酸的影响，因此可每两天服用一次。1.2.3 ddCddC目前只用来与AZT联合治疗CD4*细胞计数30
7、0ram。具有临床症状或免疫损伤指征的HIV感染者。与AZT和ddI一样，ddC需在细胞内变为三磷酸盐才具有活性。治疗进展期HIV感染成人的I期临床试验结果表明患者体重增加，血中I4IV-1的P抗原浓度降低，CD4淋巴细胞计数也稍增高。早期的一些试验中ddC的用量为0.O65.4mgkg天，但出现严重的疼痛性神经疾病，且发生率较高，患者难以承受。随后用较低剂量即每8小时0.3750.75mg，降低了神经疾病发生率(729 )。在ddC治疗26周后常发生红疹和胃炎，多数尚可坚持治疗，但这两种副作用会逐渐消退少数病人会发生胰腺炎。初步证明，ddC疗4效不如AZT。而与ddI类似，有证据表明对ddI
8、耐药的HIV也耐ddC 8。1.2.4 其它逆转录酶抑制剂目前正在进行试验的逆转录酶抑制剂有：stavudine、去氧氟胸苷(deoxyfluorothymidine，FLT)、含碳环双去氢双去氧鸟苷(carbocyclic didehydrodideoxyguanosine，Car-bovir)和3-硫(3-thiacytidine，3TC)，而在非核苷酸类逆转录酶抑制剂中以foscarnet研究最多。foscarnet为焦磷酸盐类似物，是一种非竞争性的HIV逆转录酶抑制剂。最近研究表明，与ganciclovir相比。foscarnet可能延长AIDS患者生存时间。但其疗效产生的原因还不清楚
9、。foscarnet毒性强(主要为肾损伤、血清电解质紊乱和抽搐)，且需静脉注入 9。近两年来，一些针对性更强的非核苷酸类逆转录酶抑制剂已开始用于试验性治疗HIV 感染者。这些化学结构独特的药物(neviradine、pyridinones及其他药物)可直接与HIV 功能酶结合，抑制DNA 聚合。它们与HIV-1的RNA聚合酶的氨基酸残基相互作用，但不影响HIV-2，因此具有HIV-1特异性，但在体内外均可快速出现对这类药物的HIV-1突变株。高度耐药性的出现限制了这类药物的单独使用。1.2.5 Tat蛋白抑制剂HIV前病毒一旦整合到宿主细胞DNA之后，数种细胞成分和病毒成分即帮助调节随后的病毒
10、基因表达。其中病毒的tat基因编码的小分子蛋白质Tat蛋白是通过HIV-1长末端重复区调节HIV基因表达的强力调节子，且与细胞成分无明显同源性。Tat蛋白可与HIV-1 RNA的特异序列Tar结合，增加转录水平。Tat与Tar之间的相互作用一旦消失，病毒蛋白的产生就停止。目前已发现两种结构极相似的苯二氮革衍生物在体内外均可抑制Tat蛋白的功能，从而抑制HIV-1和HIV-2的复制增殖，但是此类药物有肾毒性。目前一种名为R024：7429的Tat抑制剂已在美国进入I期临床试验 10。1.2.6 蛋白酶抑制剂HIV蛋白酶在HIV装配与成熟期将聚蛋白前体(polyprotein precursors
11、)裂解为成熟的结构蛋白和酶。HIV蛋白酶若发生突变，HIV仍可复制，但不能感染新的细胞，蛋白酶抑制剂也可起到阻止HIV病毒体成熟的作用。由于蛋白酶抑制剂作用于HIV复制的后期，因此是一类有希望的药物。目前已开发出了几种蛋白酶抑制剂体外试验证明有良好的作用，体内试验也正在进行。其中R031-8959研究得最为充分该药物对HIV-1和HIV-2蛋白酶均有很好的抑制作用,在很低的水平即可抑制急性慢性感染细胞中的HIV复制,但对人类蛋白酶无作用511。1.3 其他抗HIV活性物质从天然药物中筛选或通过计算机药物辅助设计寻找新的抗HIV活性物质已成为国内外AIDS研究领域的新热点。目前已经筛选出具有抑制
12、HIV-1酶活性的天然药物广泛分布于菌类、海藻、裸子植物和被子植物，成分包括萜类、生物碱、黄酮类、香豆素类、鞣质、多糖及植物蛋白等，其作用机制包括竞争性和非竞争性抑制HIV-1的3个关键酶 12。药物化学家借助计算机技术，也筛选出一些具有抑制HIV-1蛋白酶活性的先导物。而其中的环脲类和4-羟基吡喃酮类化合物的活性最高。作为非肽类HIVPI，虽然药理活性较肽类HIVPI弱，但具有生物利用度好、分子量小、结构相对简单、生产成本低的优点，如果能进一步提高活性，有望成为非肽类药物而应用于临床 13。我国学者在抗HIV天然药物香豆素研究领域也取得一定进展。另外，国内学者黄流生等应用计算机辅助设计的分子
13、对接方法，设计了HIV-1蛋白酶解聚型抑制剂，这类抑制剂可能具有早期阻止HIV-1复制、无耐药性、选择性高、毒性低等优点，并可能抑制突变的HIV -1RT14。1.4 高效抗逆转录病毒疗法临床研究表明，美籍华人何大一(David DH。)发明的鸡尾酒疗法(3联疗法)，疗效较好，可作为临床治疗AIDS的一线疗法。其给药方案可包括：2 NRTIs+1 PI：2 PIs+ 1 NRTI；2NRTIs+ 1NNRTI以及3NRTIs。HAART能同时抑制HIV-1复制过程的多个环节，具有最大限度降低HIV抗药性，高效抑制HIV复制，提高患者生活质量和存活率，显著降低母婴垂直传播的危险性等优点，这是临床
14、治疗AIDS的显著进展。但是，由于各药物之间的相互作用，毒性的相加，产生HIV交叉抗药性，用药剂量大而且复杂，药物对潜伏的HIV无效等缺陷的存在，使HAART具有很大的局限性，同时可能导致患者难以耐受长期治疗而出现治疗失败。此外，最新研究表明，HAART并不能完全清除机体内的HIV-1，若停止给予HAART，3周内静息CD4 T淋巴细胞中潜伏的HIV-1将“重活化”(reactivation)，即出现HIV-1 RNA“反弹”(rebound)学习现象，而且HIV-1 RNA水平上升速度与首次感染时相当。因此，有关学者研究认为单用HAART，至少需要10-60年才能完全清除体内HIV-1 15
15、。1.5 补救治疗与辅助治疗6尽管HAART在AIDS临床治疗中取得显著成就，HIV-1相关性机会感染的化学治疗也取得一定进展，但其仍有较大的局限性。因此，近年来国外对补救治疗(salvagetherapy)与辅助疗法的研究比较重视。补救治疗主要针对经HAART治疗失败的患者及时增加或更换两个以上不产生HIV交叉抗药性的抗HIV药物。研究发现，增加羟基脲素(hydroxyurea)是一种理想的补救治疗。辅助疗法主要包括针灸、食疗、维生素疗法等。但目前补救治疗和辅助疗法都尚未完善，有待于进一步研究 16。2 生物治疗随着生物技术和免疫学的发展，以及人类基因组计划的开展，生物治疗包括重组的细胞因子
16、、HIVAIDS疫苗以及基因治疗在AIDS治疗领域的应用得到了广泛关注。2.1 重组的细胞因子细胞因子在HIV-1感染的病因学中具有重要作用，重组的细胞因子已开始用于抗HIVAIDS的临床试验。体外研究发现，IL-2，IL-6以及INFX等重组的细胞因子能够激活潜伏有HIV-1静息CD4 T淋巴细胞。另有一项新研究表明，联合应用HAART和IL-2免疫疗法，可进一步激活潜伏的HIV-1，使抗HIV药物进一步抑制HIV一1复制，降低HIV-1 RNA水平，增加CD4 T淋巴细胞计数，从而增强免疫重建。还有研究表明，重组的刺激因子r-G-CSF和r-MetHuG-CSF均能增加HIV-1感染患者体内的中性粒细胞数目，而且能提高其吞噬功能和杀菌作用。尽管重组的细胞因子应用时存在给药困难，成本高，具有潜在副作用等缺点，但仍有望成为AIDS治疗的一个新策略 17。2.2
