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1、药理学教案首页第 18 次课 授课时间：2006-4-21 教案完成时：2005-9-31课程名称 药理学 年 级03 级专业、层次 药学本科教 员 常福厚 专业技术职务副教授 授课方式（大、小班）大班 学时2授课题目（章、节）第二十四章 血液及造血系统药理基本教材或主要参考书1. 李端. 药理学 （人民卫生出版社，3 年）2. 库宝善.药理学 （北京大学医学出版社，4 年）3. 金有豫 药理学 （人民卫生出版社，1 年）4. 杨宝峰 娄建石 M药理学 （北京大学医学出版社，3年）5.Goodman and Gilman， sThe Pharmacological Basis of Thera
2、peutics(10 thed，2000) 6.Katzung BG edBasic &Clinical Pharmacology(8 th ed 2001) 7.Rang HP，et al. ed Pharmacology （4 th ed，2001）教学目的与要求：目的：掌握抗贫血药铁剂、叶酸及维生素B 12的作用及用途。肝素的作用及用途。要求：掌握各类药物的代表药剂作用及用途。大体内容与时间安排：贫血的概念及成因。铁剂的药动学、作用和用途、不良反应、叶酸、VitB 12的作用及用途，重组人红细胞生成素的作用特点，血液的凝固和纤维蛋白溶解机制，维生素K作用和用途作用特点，肝素的作用、用途、
3、不良反应。双香豆素的作用和用途，链激酶、尿激酶、组织纤维蛋白溶酶原激活剂，双嘧达莫，右旋糖酐的作用特点。教学重点、难点：重点：铁剂的作用、用途和不良反应等。维生素K、肝素的作用、用途、不良反应。双香豆素的作用和用途，链激酶、尿激酶的作用特点。难点：铁剂、维生素 K、肝素链激酶等的作用特点。教研室审阅意见：同意实施 _（教学组长签名）_(教研室主任签名)200 年 月 日 第二十四章 血液及造血系统药理贫血是指循环血液中的红细胞数或血红蛋白长期低于正常值的病理现象。常见的贫血有：1、缺铁性贫血 由于血液损失过多或铁盐吸收不足所致，患者红细胞呈小细胞低血色素性，此病在我国较多见。2、巨幼红细胞性贫
4、血 因叶酸或维生素 B12 缺乏所致，红细胞呈大细胞、高血色素性，白细胞及血小板亦有减少及形态异常。3、再生障碍性贫血 因感染、药物、放疗等多种因素引起骨髓造血功能障碍，导致工细胞、粒细胞及血小板减少，再生障碍性贫血较难治愈。抗贫血药主要用于贫血的补充治疗。应根据贫血的类型选择不同的药物治疗。铁剂常见的铁剂有硫酸亚铁、枸橼酸铁铵和右旋糖酐铁等。【药动学】口服铁剂必须还原成 Fe2+后才能以被动转运方式在小肠上段吸收，少部分以主动转运吸收。维生素 C、胃酸、果糖、半胱胺酸等还原性物质，有助于 Fe3+变成 Fe2+，促进铁的吸收。鞣酸、磷酸盐、抗酸药等可使铁盐沉淀，妨碍吸收。铁盐能与四环素形成络
5、合物，互相影响吸收。吸收入肠粘膜的铁，一部分氧化成 Fe2+与去铁蛋白结合成铁蛋白而储存，另一部分吸收入血，转变成 Fe3+与转铁蛋白结合后输送至造血组织，释出血供造血或储存，而释出的转铁蛋白恢复其转铁功能。当转铁蛋白饱和后，吸收即停止，未吸收的铁随大便排出。吸收后的铁通过肠粘膜细胞脱落排出体外，部分铁还可通过胆汁、尿液、汗液而排出体外。【作用与用途】吸收至骨髓的铁首先吸附在有核红细胞上，然后进入细胞风的线粒体与原卟啉结合形成血红素，再与珠蛋白结合形成血红蛋白而发挥作用。临床主要用于因月经过多、消化道溃疡、痔疮等慢性失血性贫血，营养 不良、妊娠、儿童生长期所引起的缺铁性贫血。连服 23 周即可
6、改善症状，治疗 1015 日网织红细胞达到高峰，24 周期性血红蛋白明显升高，对重度贫血需用药时间较长才能恢复。【不良反应】铁剂对胃肠道有刺激作用，引起腹部不适、腹痛、腹泻等，饭后服用可减少刺激性。有时发生便秘，这是因铁和硫化氢生成硫化铁，减少了硫化氢对肠壁刺激作用的结果。【急性中毒】小儿误服 1g 以上铁剂可引起急性中毒，表现为恶心、呕吐、休克、血性腹泻，甚至死亡。解毒办法是用磷酸盐或碳酸盐洗胃，胃内给予去铁胺与铁结合以减轻铁的毒性反应。叶酸叶酸是由喋啶核、对氨苯甲酸及谷氨酸构成。叶酸 广泛存在于动植物性食物中，其中以酵母、肝及绿叶蔬菜中含量最多。不耐热，长时间烹煮可被破坏。【药理作用】叶酸
7、被还原成 N5 甲酰四氢叶酸，后者作为甲基供给体，使维生素 B12 转变成甲基 B12，而自身转变为四氢叶酸。四氢叶酸作为一碳基团转移酶的辅酶，伟递一碳基团，形成嘌呤和嘧啶机时合成核苷酸。其中包括：胸腺嘧啶核苷酸合成及某些氨基酸的互变。叶酸缺乏，核苷酸特别是胸腺嘧啶核苷酸合成受阻，细胞有丝分裂发生障碍，影响血细胞发育，引起巨幼红细胞贫血。叶酸缺乏，还能使胃肠粘膜上皮细胞受损，引起胃炎和舌炎。【临床应用】作为补充疗法用于各种原因所致的巨幼经细胞性贫血，与维生素 B12 合用效果更好。对甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶 等所致异彩幼红细胞性贫血，因二氢叶酸还原酶被抑制，应用叶酸无效，需用甲酰四氢叶酸钙
8、治疗。对维生素 B12 缺乏所致恶性贫血，大剂量叶酸治疗，可纠正血象，但不能改善神经症状。维生素 B12维生素 B12 为含钴复合物，广泛存在于支动物内脏、牛奶、蛋黄中。药用维生素B12 有氰钴胺、羟钴胺、硝钴胺等。体内具有辅酶活性的维生素 B12 有甲钴铵和 5脱氧腺苷钴胺。【药动学】口服维生素 B12 必须与胃壁细胞分泌的内因子结合，才能免受消化液破坏进入空肠，再与微绒毛上的特殊受体结合进入细胞内，释出内因子和 B12，B 12 即转入血中。当胃粘膜萎缩而致内困子减少时，B 12 吸收减少引起恶性贫血。B 12 吸收后大部分储存于肝内，超过肝储存能力时随尿排出体外。【药理作用】VB 12
9、为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必须的辅酶，并参与体内多种生化反应。1、参与核酸和蛋白质的合成 B12 是尿嘧啶脱氧可行性苷酸甲基化生成胸腺嘧啶脱氧核苷酸过程中的辅酶，dTMP 参与 DNA 的合成，B12 缺乏时，DNA 和蛋白质合成受阻。2、促进 FH4 类辅酶的循环利用 细胞内储存的叶酸 805 是 N5 甲酰四氢叶酸，它在 B12 的参与下生成甲基 B12 和 FH4。此反应同时也将 B12 的甲基转给同型半胱制定酸生成蛋氨酸即甲硫氨酸。若 B12 缺乏，此转甲基反应就会受阻，叶酸的循环利用受到影响，结果产生与叶酸缺乏相同的症状。3、B 12 能促进脂肪代谢的中间产物甲基丙二酸转变为
10、琥珀酸而参与三羧酸循环，保持有鞘神经纤维功能的完整性。维生素 B12 缺乏，上述转变受阻，合成异常脂肪酸进入脑细胞，引起神经炎。【临床应用】主要用于治疗恶性贫血和其他巨幼红细胞性贫血，也用于神经炎、神经萎缩、神经痛等、白细胞减少症、再生障碍性贫血、小儿生长发育不良、牛皮癣、日光性皮炎等的辅助治疗。重组人红细胞生成素重组人红细胞生成素是通过重组 DNA 技术制备的，其生物学活性和免疫反应性与天然内源性红细胞生成素的作用相似，能刺激红系祖细胞增殖与分化，使网织红细胞数目增加，促进红细胞成熟红细胞压积和血红蛋白水平提高。-HuE-PO 临床适用于因红细胞生成素缺乏所致的贫血，对慢性肾功能不全，可明显
11、改善血液透析患者的贫血状况，亦用于肿瘤患者化疗、放疗导致的贫血，对风湿性关节炎、艾滋病所致的贫血也有效。不良反应有血压上升、血管注射部位易形成血栓，流感样症状、骨髓疼痛、寒颤、癫痫发作，皮肤反应和面部水肿等。本节重点：贫血的类型，叶酸的药理作用，VB 12 的药理作用，铁剂作用与用途问 题：贫血的概念是什么？第二节 促凝血药和抗凝血药血液中存在着凝血和抗凝血、纤溶和抗纤溶两个对立、统一的机制，二者保持动态平衡，共同维持血液的流动性。一旦平衡失调，或因凝血亢进，而出现血管内凝血，形成血栓栓塞性疾病，或者因抗菌素凝亢进而出现出血性疾病。血液凝固有内源性和外源性两条途径。此过程需多种凝血因子参加，最
12、终生成纤维蛋白、并网罗血小板而引起凝血。而纤维蛋白又可在抗凝因子作用下被降解而抗凝。 促凝血药可通过激活凝血过程的某些凝血因子而防治某些凝血功能低下所致的出血性疾病。而抗凝血药通过抑制凝血过程的某些凝血因子而阻止血栓形成，庆要用于防治血栓形成和扩大。一、促凝血药维生素 K维生素 K 为甲萘醌类物质，主要有脂溶性的 K1、K 2 和水溶性的 K3、K 4。K 1 由植物合成，K 2 由肠道细菌产生， K3、K 4 由人工合成。【药动学】口服 K1、K 2 需胆汁助溶吸收，K 3、K 4 从肠吸收后可直接进入血液循环，各种维生素 K 肌注均很快被吸收，吸收后最初集中于肝中并迅速降低，仅少量的维生素
13、 K 储存于组织中，大部分以原形经胆汁或尿中排出。【药理作用】维生素 K 是肝合成凝血酶原和凝血因子 、时不可缺少的物质。这些凝血因子肽链末端的谷氨酸残基必须在羧化酶作用下形成 912 个 羟基谷氨酸才能与Ca2+结合，进而与血小板膜磷脂结合促进血凝。这一过程需要维生素 K 的参与才能完成，首先氢醌型维生素 K 被转化成环氧化物，后者又在 NADH 作用下，再还原成氢醌型，重新参与羧化反应。维生素 K 缺乏或环氧化物还原受阻，这些凝血因子合成受阻，导致凝血酶原时间延长并引起出血。【临床应用】1、维生素 K 缺乏症 阻塞性黄疸或胆瘘患者，因胆汁分泌不足导致维生素 K 吸收障碍；早产儿及新生儿肝维
14、生素 K 合成不足；广谱维生素，可抑制肠道细菌合成维生素 K；肝疾病引起凝血酶原和其他凝血因子的合成减少。因维生素 K 缺乏引起的出血性疾病均可用维生素 K 止血。2、抗凝药过量的解毒 治疗双香豆素类或水杨酸过量引起的出血。维生素 K 与这些药物结构相似，可竞争性拮抗其抗凝作用。3、治疗胆道蛔虫所致的胆绞痛。【不良反应】毒性低，静注过快时，可出现面部潮红、出汗、胸闷，甚至血压急剧下降，危及生命。一般多做肌内注射。口服维生素 K3 或维生素 K4 常引起恶心、呕吐等胃肠道反应。对红细胞缺乏葡萄糖 6-磷酸脱氢酶的特异质病人，可诱发溶血性贫血，对新生儿可诱发高胆红素血症、黄疸和溶液血性贫血。抗纤维
15、蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药能竞争性地阻止纤维蛋白溶酶原吸附于纤维蛋白上，妨碍纤溶酶的生成机而促进凝血。常用的药物有氨甲苯酸，迄甲环酸。其中氨甲环酸作用最强，但不良反应较氨甲苯酸多。氨甲苯酸排泄较慢，而不良反应较少，是目前较常用的药物。临床主要用于纤溶亢进所致的出血，如子宫、甲状腺、前列腺、肝、脾、胰、肺等内脏手术后的异常出血及鼻、喉、口腔局部止血。用量过大可致血栓形成。二、抗凝血药肝素肝素系由 Melean 首先由肝内发现而定名，现主要从牛肺或猪小肠粘膜内提取。为一种D-葡萄糖胺、 L-艾杜糖醛酸、N-乙酰葡萄糖胺和 D-葡萄糖醛酸交替组成的粘多糖硫酸酯、分子量范围为 5000-30000。其
16、中硫酸根约占 40%。【药动学】肝素为带阴电荷的大分子物质，不易透过生物膜，肠道破坏失活，故口服无效。皮下注射血药浓度较低，肌注易致血肿，故常静脉给药，静注后立即生效。部分被内皮摄取、贮存，最后由肝素酶破坏，大部分以代谢物形式排出体外。治疗量肝素 t1/2 为4090min。【药理作用】体内、体外均有迅速而强大的抗凝血作用。静注后 10min 内，血液凝固时间、凝血酶及凝血酶原时间均延长。其抗凝作用主要是通过激活抗凝血酶实现的。AT是血浆内存在的 142 球蛋白，对含丝氨酸的凝血酶及凝血因子a、a、a、a 具有抑制作用。这主要是由于 AT的精氨酸反应部位可与上述凝血因子的丝氨酸活性部位结合，生成无活性的 AT凝血因子复合物，使凝血因子受抑制而产
