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1、芳香族化合物氧糖苷化摘要：带有芳香基团的糖苷是一类很重要的天然产物，因此成为了重要的目标合成化合物。然而，由于芳香环的吸电子性质，酚羟基很难与糖形成糖苷。本篇综述报道了大多数常见的用于和芳香苷元形成 O苷键的糖供体（端基碳的羟基被醋酸根，卤素，三氯乙腈取代糖基以及硫苷）和一些不常用的糖基供体。本篇综述的目的是给出一些具体的酚性羟基的糖苷化实例并且对一些经典的芳香苷元的糖苷化给出一些指导。端基碳的羟基被三氯乙腈和醋酸酯取代的糖基，在酸性条件下，能够和条件下能够和富电子的芳香性苷元成苷，而卤素取代的在碱性条件下能够和缺电子的芳香性苷元成苷。1. 介绍天然存在的碳水化合物带有芳香性的苷元是一类很重要
2、的化合物，例如，抗生素（万古霉素，色霉素等） ，还有一些植物来源的酚羟基的化合物也被糖基化（例如，熊果苷，番泻苷 A 和葡欧鼠李苷）第一个报道成苷的反应是在 1879 由 Micheal，将乙酰化的氯代葡萄糖和苯酚钾反应而成苷。从那以后，各种各样的关于糖的合成中形成苷键的方法涌现出来。最常见得糖供体和他们的相互转化在表 1 中。对于不同的糖供体的活化的条件，Nicolaou and Mitchell 在最近的综述中阐述了。苷键的形成是通过在碱性条件下与卤取代的糖形成，这属于 Sn2 反应机理。或者是在酸性条件下通过 Sn1 反应机理而形成。路易斯酸条天下的成苷反应，产物的立体化学受很多因素的影
3、响。一般来说，端基效应使得苷元从热力学角度来讲，倾向于处于糖供体端基碳的直立键。而 C-2 位的参与基团能够和过度中间态的鎓盐离子相互作用而形成一个环状的鎓盐离子。鎓盐离子随后被受体以 Sn2 的方式和受体相互作用而发生开环，结果就形成了 1，2-反式苷键（例如，葡萄糖苷和甘露糖苷）。-D-葡萄糖苷和半乳糖苷以及甘露糖苷都能通过标准化的方法合成，而-D 葡萄糖苷和半乳糖苷是通过构型产物的正位异构化作用的得到的。然而，对于-D-甘露糖苷却很难合成，需要用专门的方法才能得到。近几年，关于芳香族化合物氧糖苷化大量的文献反应出对于这方面研究的兴趣越来越浓厚。研究能够被分为四个常见的糖供体：乙酰异头物，
4、卤代糖，三氯乙腈取代形成的亚胺酯的糖和硫苷）。卤代糖最为常用，其次是的乙酰异头物和亚胺酯的糖，而硫苷对于形成芳香 O-糖苷化方面很少用。也有一些芳香族化合物 O-糖苷化的例子是用端基碳没有被保护的糖来做原料，还有用端基碳的磷酸盐，也有用酶法方法的。对于酚性羟基的糖苷化有几个具体的问题。首先，相比于醇类化合物的脂肪链而言，酚类化合物的芳香环是吸电子的，在酸性条件下，这一结果使得酚类化合物相对于醇类而言，亲核性减弱。但是对于有给电子基团的酚类化合物而言，也能获得满意的收率（例如，对甲氧基苯酚）。酚类化合物的酸性要比醇类强，PKa 在 6-8 之间，这就意味着在碱性条件下它们能够很容易脱去质子而获得
5、较高的收率，尤其只在酚类化合物有吸电子取代基的情况下。其次，由于羟基的给电子性质，酚类化合物成为了亲核试剂。酚类化合物的糖苷化在酸性条件下，尤其是在温度升高的条件，得到大量的碳苷。根据这一现象能够有目的的合成 6 这样的化合物，表 2。最后一个问题是，对于酚类化合物上取代基的立体位阻。酚类和醇类化合物在糖基化反应中的的亲核性能够被三丁基锡或三甲基硅烷加强，在一些反应中得到较好的收率，而在其他反应中却不行。在一篇 Jensen 的出色的综述，是关于在中性或碱性条件下 O 糖基化反应的。而很少有综述是关于芳香族化合物氧的糖苷化。本篇综述的目的是给出一些具体的酚性羟基的糖苷化并且对一些经典的芳香苷元
6、的糖苷化给出一些指导。在接下来的正文中，-， -选择性的术语都是关于正常的 D-吡喃糖体系的（例如，葡萄糖和甘露糖）。对于其它的化合物，端基异头物的的命名是根据国际纯粹与应用化学联合会（IUPAC）推荐的糖类化合物的命名方法命名的。2. 乙酰化的糖基乙酰化的糖基能够在路易斯酸或布仑斯惕酸存在的条件下活化，来作为芳香族化合物氧糖苷化的糖供体。2.1 概况合成苷类化合物时，采用全乙酰化的糖作为糖供体的优点是因为它们方便，便宜经济而且通过相对应的糖仅一步反应就能得到。因此，差不多所有的用乙酰化端基碳类化合物来成苷的反应中，采用的都是全乙酰化的糖。如果要采取一些保护基团的话，就要采用其它的糖供体了。通
7、过大量的文献调研，关于芳香化合物 O 糖苷化一步反应采用乙酰化糖基并且和收率相关的文献报道，得到 213 个结果。芳香族化合物氧糖苷化反应，采用乙酰化的糖基的产率，相比于三氯乙腈取代的糖基而言，要低很多。一个原因是由于起始原料和产物的正位端基异构化作用。例如，在使用三当量的BF3OEt2 反应几个小时后，全乙酰化的-葡萄糖苷就开始转变为-葡萄糖苷，但过程很缓慢。如果在反应时间延长，温度升高和采用极性溶剂的条件下，就会生成更多的-葡萄糖苷。然而，和醇类和糖成苷相反的是，要得到芳香苷元的-葡萄糖苷却不那么容易，这是因为有 C-苷的生成，尤其是在芳香化合物活化的条件下。-产物的产率，采用在苯溶液中回
8、流的办法能够提高。典型的芳香化合物的-糖苷化的反应时用二氯甲烷作溶剂，与等摩尔的 BF3OEt2 在室温条件下反应时间 1-24 个小时的条件下进行的（表 3）。也有用 SnCl4，对甲基苯磺酸（p-TSA）和其他路易斯酸催化的，但产率都很低。显然，产率和反应速度是由酚类化合物的亲核性决定的，有给电子基团的能够得到较高的收率。一般来讲，若取代基位于邻位，则产率较低，而这一现象却和电子效应无关（表 4）。2.2 产物端基异构化的避免一般来讲，苯基糖苷在路易斯酸催化下不会发生明显的异构化。然而在催化量的酚存在下，异构化作用很快，它的速率决定于芳香基团。当芳香基团上有供电子基团时，这种作用更快。而使
9、用金属碱作催化剂能够使-葡萄糖苷转化为-葡萄糖苷。为避免异构化，Lee 等人向反应中添加了亚摩尔当量的碱。向反应中添加 2.5 当量的的 BF3OEt2 和 0.5当量的三乙胺（TEA）对不同的酚类化合物的糖苷化都能够得到较高的产率。但是，相对于路易斯酸而言，高比率的碱能够和原料反应生成 3-二乙胺基苯酚来阻止反应的进行。我们也同时观察到，在固体载体上和胺甲基化的树脂上进行的糖苷化反应，端基异构化的速率和向反应体系添加碱的效果一样，明显降低。我们用双羟基萘酚的双糖苷化验证了一下Lee 的方法，获得了 81%的收率。2.3 其他糖酯一部分用来芳香化合物氧糖苷化反应也采用端基碳的三氟乙酸酯。使用活
10、化的芳香苷元时，三氟乙酸酯由 BF3OEt2 或 TMSOTf 来活化，能够得到较高的收率。使用BF3OEt2 时，如果芳香性的苷元没有被活化时，则收率较低；但收率可以通过使用TMSOTf 而提高。但这一方法的缺点是糖供体 12 的合成需要多步反应才能得到。全苄基保护的葡萄糖也用来作糖供体，在反应时间延长的条件下能够获得满意的产率（表 6）也有使用其他端基碳的苯甲酸酯的例子。3 卤代糖卤代糖是到目前为止芳香化合物氧糖苷化使用的最多的糖供体。图 4 表明，溴代糖食使用的最多的。一般来讲，溴代糖要比氯代糖更为活泼，而比相对应的碘代糖更稳定。芳香氧糖苷化使用碘代糖的例子很少。3.1 溴代糖和氯代糖
11、文献调研显示，关于一步反应得到芳香化合物氧苷的反应中，使用溴代糖和氯代糖和产率相关的文献报道有 356 个结果。一般来讲，用卤代糖只能获得不到 60%的产率，但是它们的优点是它们的简便性和熟知的制备过程；尤其是在碱性条件下制备糖苷非常有用。溴代糖，从热力学稳定性上讲，常常分离得到优势的-差向异构体，而糖苷化常常导致糖供体的立体化学发生翻转。Micheal 的最初的操作过程（例如，卤化物和酚盐成苷）包括三个方面：相转移催化剂（PTC） 、混合溶剂的使用和质子性溶剂。最常见的是相转移催化剂：在这种条件下，溴代糖被碱性的（NaOH，K2CO3，LiOH）的溶剂如二氯甲烷或者氯仿：甲醇：水的混合溶剂溶
12、解，并向溶液添加一种合适的相转移催化剂，例如，正丁基胺盐或冠醚。一些经典的实例列举在图表 8 中。具有一定合成难度的化合物 18 是通过相应的被保护基团保护的溴代糖在相转移催化剂存在的条件下得到，要比使用醋酸糖和三氯乙腈糖供体的收率高。离子交换树脂可用来制备硝基取代的酚类的成苷反应，产物的收率在 40-98%之间，如表 9 所示。用 DMF 做溶剂可导致 2 位取代的糖苷的生成，原因是由于消去反应。显然，由于较少的-消除反应，半乳糖一般来讲要比葡萄糖获得更高的收率。另一个发现时，带有吸电子的芳香苷元的收率要高很多，可能是它们较容易脱去质子，然后进入到相转移催化剂中。一些例子在方案 11 中列出
13、。PTC 的条件下还可以用来在固相方法中合成苷类衍生物，例如，化合物 28 的合成先通过苷化反应随后从固相载体上裂解开来，收率 92%，纯度 88%，方案 12。研究发现，使用丁基-O-苄基-D 溴代吡喃葡萄糖和一些酚类化合物来制备苷时，对于使用不同的相转移催化剂，产率没有差异，而且对于带有吸电子或供电子基团酚类化合物的反应活性也没有明显差异，可能是由于全苄基保护的化合物的高反应活性。和相转移催化剂的一个问题是芳香苷元的溶解度较低。Michael 的实验计划里的另外一个不同是采用了质子性溶剂，如 DMF，HMPA 或 DMSO。一个很有意思的例子是 4-甲基伞形酮与氯代糖 29 的成苷反应，是一个报道 2-乙酰氨基-2-脱氧糖衍生物合成，获得的收率较好的一个例子。除了 Michael 式的反应外，卤代糖可用柯尼希斯-克诺尔反应（Koenigs Knorr 反应）来活化，即使用银盐（例如，Ag2CO3，AgOTf 或者 Ag2O）或者水银盐。经典的溶剂是二氯甲烷，喹啉和吡啶。
