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1、描述：血脑屏障的天然屏障作用，在保护脑组织的同时也限制了众多药物的入脑转运。芳香开窍类中药能够开窍醒脑、调节血脑屏障通透性，体现出引药上行 和脑保护的特性。该文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和.摘要 血脑 屏障的天然屏障作用，在保 护脑组织的同时也限制了众多药物的入脑转运。芳香开窍类中药能够开窍醒脑、调节血脑屏障通透性，体现出引药上行 和脑保护的特性。该文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表，综述了近年来芳香开窍中药对血脑屏障通透性调节作用的研究进展，并对 其调节机制进行了探讨。此外，结合近年来芳香开窍中药在现代制剂中的应用，笔者认为后续研究应拓宽此类中药的
2、应用，将其芳香开窍的特性与现代药剂学的新剂 型、新技术相结合，为脑部疾病的治疗提供新的思路与方法。血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）是血液与脑组织之间的一道天然屏障，是机体保持脑内环境稳定的重要结构基础和生理机制。BBB 可以通过调节血液和脑组织之间的物 质交换阻止有害物质入脑，但同时也限制了许多药物的脑内转运，使药物在脑内难以达到适宜的浓度而不能满足脑部疾病治疗的要求。中医学认为：“心藏神、主神明、主血脉 ”，“心窍通则神明有主，神志清醒”。凡以开窍醒神为主要功效，常用于治疗闭证神昏的药物，称开窍药， 又因其大多具有芳香、辛香之气，故称为芳香开窍药。该类药：“芳香之性
3、走窜” ，易透 过 BBB；引药上行，能促进药物跨过 BBB 入脑，增加药物在脑内的浓度；且具有脑保护功能。本文以常见芳香开窍中药冰片、麝香、苏合香、安息香和石菖蒲为代表，综述了近年来芳香开窍中药对 BBB 通透性的调节作用及其机制的研究进展。1 芳香开 窍中药对 BBB 通透性的影响1.1 冰片冰片（borneol ）是龙脑香科植物龙脑香 Dipterocarpus tubinatus Gaertn.f. 的树脂和挥发油加工品提取获得的结晶。冰片最早见于名医别录，称为龙脑香，其别称有龙脑、冰片脑、梅花脑、天然冰片、梅片等，属芳香开窍类药物，其性 微寒、味辛苦，归心、肺、脾经。中医谓其作用特点
4、为“独行则势弱，佐使则有功” 。 本草纲目记载冰片能“通诸窍，散郁火”。1.1.1 本身易透过 BBB冰片相对分子质量为 154.24，是一种小分子脂溶性单萜类物质。梁美荣等发现大鼠在灌服冰片 5 min 后，脑内冰片的浓度即与血清中相同，质量分数达到 10 gg-1。李伟荣等给小鼠灌胃天然冰片 5 min 后即在脑内测得冰片，60 min 后浓度达到峰值。证实冰片极易透过 BBB，其脑内浓度与血清浓度有较高的比值。1.1.2 能够引药上行，促 进药物透过 BBB冰片不仅本身能透过 BBB，还可与其他药物合用，促进药物经不同途径给药后的入脑量。1.1.2.1 注射 冰片与亚砷酸、尼莫司汀、克林
5、霉素、舒络、甲氨蝶呤、头孢曲松、栀子苷、尼莫地平等药物合用，能够促进这些药物经注射给药跨 BBB 入脑，提高它们在脑组织的含量。此外，以冰片修饰脂质体、固体脂质纳米粒后静脉给药，也能实现对包载药物的“ 引药上行”作用。高晨等研究表明，大耳白兔灌胃给予冰片可以显著提高随后经耳缘静脉注射的甲氨蝶呤在脑脊液中的 Cmax，AUC0-t 和 AUC0-，使甲氨蝶呤的 BBB 透过率提高了 82.1%；证实冰片可以促进甲氨蝶呤透过 BBB，增加其在脑脊液中的浓度。喻斌等通 过大鼠灌服冰片不同间隔时间后尾静脉注射栀子苷，考察冰片处理对大鼠栀子苷脑内浓度的影响；发现冰片处理后可提高栀子苷脑内的 Cmax 和
6、 AUC，延长 MRT，缩短 tmax，其中间隔 15 min 组对栀子苷脑内相对生物利用度和脑靶向指数的提高作用最明显；证实冰片处理后可提高栀子苷入脑量和入脑速度，且冰片灌胃 15 min 后 BBB 开放最明显。吴红兵等制备了 10%冰片修饰的齐多夫定棕榈酸酯脂 质体，小鼠尾静脉注射后，与溶液剂相比，脑内齐多夫定的绝 对摄取量由普通脂质体组的 1.43 倍增加到冰片修饰组的1.96 倍（P0.05），冰片修饰组药物直接入脑量是普通组的 3.73 倍 （P0.05），证实冰片修饰可以促进齐多夫定脂质体中的药物透过 BBB 转运入脑，显著增加药物脑摄取量。另有研究者以冰片修饰更昔洛韦固体脂质
7、纳米粒，大鼠静脉给药后，与更昔洛韦注射液及无冰片修饰的更昔洛韦固体脂质纳米粒相比，冰片修饰固体脂质纳米粒组脑内更昔洛韦的AUC0-t，MRT 有所 增加，Cmax 增加显著。1.1.2.2 口服 冰片合用口服 药物，亦可促进药物入脑。吴雪等考察了冰片对灌服羟基红花黄色素 A（ HSYA）透过 BBB 的影响；结果表明，HSYA 配伍冰片后，AUC 脑/AUC 血显著升高（P0.05），证实冰片提高 BBB 通透性，增加了 HSYA 的入脑量。王平等在复方舒郁健脑方加入冰片后灌胃给予小鼠，发现小鼠脑组织中酸枣仁皂苷 A 含量有显著的提高，证实冰片能够促进复方舒郁健脑方中活性成分透过 BBB。Zh
8、ang 等将抑肽酶修饰的石杉碱甲纳米粒与冰片合用后，纳米粒被脑毛细血管内皮细胞摄入量及入脑量明显增加，石杉碱甲的药效作用也明显增强。冰片口服也能促进天麻苷的入脑量，增加天麻苷在脑部的生物利用度。1.1.2.3 鼻腔 给药 药物经 不同给药途径进入脑内的量不同，鼻腔给药本身可以提高药物的入脑量，这是因为药物经鼻吸收入脑的途径有 2 种：一是经嗅黏膜吸收后直接入脑，二是经呼吸区黏膜吸收进入体循环后再经 BBB 转运入脑。药物与冰片合用经鼻腔给药，还可进一步促进药物的经鼻入脑转运。刘煜德等探讨了冰片对川芎嗪经鼻腔给药吸收入脑的影响，结果表明，芎冰喷雾剂组较川芎喷雾剂组中的川芎嗪能更迅速的入脑并达到更
9、高的峰浓度；与芎冰灌胃剂组相比，芎冰喷雾剂组的吸收、分布和消除都更迅速。Lu 等将京尼平苷与冰片合用，鼻腔给予大鼠后发现合成冰片和天然冰片均能增加京尼平苷在脑部的吸收。 1.1.3 降低 BBB 通透性体现脑保护作用在生理状态下，冰片通常具有提高 BBB 通透性的作用，而在病理状态下，冰片则可通过降低 BBB 通透性体现出一定的脑保护作用。刘亚敏、夏鑫华等证实冰片可以显著性降低局灶性缺血再灌注大鼠脑内的伊文思蓝（Evans blue，EB）含量。1.2 麝香麝香为麝科动物林麝 Moschus berezovskii Flerov、马麝 M. sifanicus Przewalski 或原麝 M
10、. moschiferus Linnaeus 成熟雄体香囊中的干燥分泌物。麝香首 载于神农本草经，其“ 香芳烈，为 通关利窍之上 药” （本草经疏），“通关透窍，上达肌肤，内入骨髓，与龙脑相 同，而香窜又过之”（ 医学入门）。麝香性辛、温，味苦，归心、脾经，能够开窍醒神，用于各种闭证神昏。1.2.1 本身可透过 BBB，具有脑保护作用陈文垲等25发现麝香的主要有效成分麝香 酮经尾静脉注入大鼠体内 5 min 后，脑中浓度已达到峰值，表明麝香酮能够通过 BBB 进入脑组织，并有相当浓度的分布。且与其他主要脏器相比，麝香酮在脑中较为稳定、代谢慢，说明麝 香酮对脑具有一种特殊的亲和性，能够醒脑开窍、
11、归经入脑。此外，在病理状态下，麝香也表现出一定的脑保护作用，能对抗脑缺血后脑水肿、BBB 通透性加大、 脑体比值和脑组织含水量增加、病理组织改变等病理性损伤。1.2.2 调节药物的 BBB 通透性与冰片类似，在生理病理不同状态下，麝香对药物透过 BBB 的作用不同。倪彩霞等发现，麝香全药与麝香石油醚提 取部位对小鼠生理状态下的 BBB 具有一定的开放效应，能显著提高正常小鼠脑组织中的伊文思蓝 EB 含量。而对于小鼠缺血再灌注 损伤模型，尾静脉注射 EB，显 示麝香全药与麝香石油 醚提取部位均能显 著性降低小鼠脑组织中 EB 的含量，表明麝香能够对抗不完全缺血再灌注损伤模型小鼠 BBB 通透性的
12、异常升高，表现出病 理状态下 BBB 功能的保护作用。 1.3 苏合香苏合香是由金缕梅科植物苏合香树 Liquidambar orientalis Mill.的树干渗出的香树脂经加工精制而成。苏合香“走窜 ，通窍开郁，辟一切不正之气” （本草备要），“气香窜，能通诸窍脏腑”（本草纲目 ）。 苏合香辛、温，归心、脾经，可开窍醒神，辟秽，用于中风痰厥、猝然昏倒、惊痫等。出自太平惠民和剂局方的苏合香丸是中医芳香开窍的著名温开方。临床常 用于治疗脑血管意外、脑震荡等病所致突然昏厥。苏合香多配伍使用，关于其促进药物透过 BBB 的研究不多。刘萍等观察中药苏合香对联用药舒必利口服给药后对血 中与脑内舒必利
13、浓度的影响，结果表明，大鼠连续口服给药 1 周后舒必利合用苏合香组的大鼠脑中和血中舒必利浓度明显高于单用舒必利组，与单用舒必利组相比， 舒必利与苏合香合用组的舒必利脑浓度上升 39%；说明苏合香能够增加 BBB 的通透性，促进舒必利透过 BBB。1.4 安息香安息香为安息香科植物白花树 Styrax tonkinensis（Pierre） Craib ex Hart.、安息香树 S. benzoin Dryand.或苏门答腊安息香树 S. paralleloneurum Perkins.的树脂；本草经疏记载：“安息香，气平而芬香，性无毒气厚味薄，阳也。入手少阴经，少阴主藏神，神昏则邪恶鬼气易侵
14、，芬香通神明而辟 诸邪，故能主鬼症恶气也。”安息香味辛、苦，性温，归心、脾经；具有开窍清神、行气活血、止痛的功效；用于治疗中风痰厥、气郁暴厥、中恶昏迷等。安息香能够迅速进入血液，并能通过 BBB 进入大脑。与麝香相似，在生理和病理状态下，苏合香对 BBB 的通透性具有不同调节作用。对小鼠，安息香全药组能显著提高正常小鼠脑内 EB 含量（ P0.01），而对脑缺血再灌注损伤小鼠，安息香 则有降低脑内 EB 含量的趋势，说明安息香不仅能够提高正常小鼠 BBB 的通透性、还能降低病理状态下 BBB 的通透性、保护脑组织。1.5 石菖蒲石菖蒲 Tatarinow Sweetflag Rhizome 为
15、天南星科多年生草本植物石菖蒲 Acorus tatarinowii Schott 的干燥根茎，始 载于神农本草经，味苦、微辛，性温，具芳香之气，行散之力较强。方永奇等31发现石菖蒲 挥发油中顺式甲基异丁香酚、榄香素、-细辛醚、-细辛醚4 个成分能 够进 入脑组织。吴雪等发现石菖蒲水提液能显著提高 HSYA、葛根素和川芎嗪等药物的 AUC 脑/AUC 血。说明石菖蒲能 够有效提高 BBB 的通透性，促进药物透过 BBB 进入脑组织。 综合芳香开窍类中药冰片、麝香、苏合香、安息香及石菖蒲对 BBB 通透性的影响，可知此类药物主要在 3 个层次调节 BBB 的通透性： 本身可自由 通过 BBB，发挥
16、芳香开窍作用的成分主要为脂溶性、相对分子质量小的成分，容易跨过 BBB 进入脑组织；生理状态下与其他药物合用，引药上行，促进其他药 物跨 BBB 入脑；病理状态下降低 BBB 的通透性，表现出对脑组织的保护作用。2 芳香开 窍中药调节 BBB 通透性的机制BBB 通透性的变化受多种因素的影响。近年来关于芳香开窍类中药影响 BBB 通透性机制的研究主要集中在以下几个方面，见图 1。2.1 影响神 经递质及其受体冰片可以通过影响 5-羟色胺（ 5-HT）等神经递质而调节 BBB 通透性。影响 5-HT，王刚等研究了合成冰片影响 BBB 促进槲皮素入脑的情况，加入了 5-HT 抑制剂后，脑组织中槲皮素的含量显著下降；影响氨基酸类递质，天然冰片能够在生理和病理条件下影响小鼠脑内氨基酸类神经递质的含量；王道刚研究指出，冰片可以降低水合氯醛麻醉大鼠海马 GABA 的表达、增加 -内啡肽（-EP）的表达，是冰片 “开窍”的可能作用机制。
