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1、陕西省核工业二一五医院药剂科王毅刚时间 2015年4月21日 肿瘤标记物 TM 肿瘤标记物概述 常见肿瘤标记物及临床应用 肿瘤标记物 新的肿瘤标记物的发现途径 概述 肿瘤是严重威胁人类健康的头号杀手 肿瘤是失去了正常生物调控的异常生长分化的细胞和组织 肿瘤的临床特征 1 肿瘤的转移特性 转移是大多数肿瘤治疗失败的原因 2 早 中期肿瘤大多无症状 有临床症状而来就诊者 或肿瘤已太大 无法切除 或已经转移 属于晚期 早期发现 早期诊断 早期治疗是我国肿瘤诊治的国策 在当前所有的医学手段上 对于无症状的肿瘤病人 肿瘤标志物的异常常是早期发现肿瘤的唯一线索 定义1 肿瘤标记物 tumormarkers
2、 又称肿瘤标志物 是指特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的 可以检测并能用于区分肿瘤与非肿瘤的物质 张炳琪 肿瘤标志物临床手册 北京 人民军医出版社 2008 7 定义2 肿瘤标记 tumormarker 广义的讲 是指肿瘤细胞区分于正常细胞的生物学和分子特征 是在肿瘤发生 发展过程中 由肿瘤细胞合成 释放 或是宿主对肿瘤反应性释放的一类物质 质的异常 仅存在于肿瘤细胞的独特的基因或产物 量的异常 在正常细胞存在 但在肿瘤细胞的特殊部位异常表达的基因或其产物 功能异常 对细胞应激或对环境信号反应的差异 汤钊猷 现代肿瘤学 第三版 北京 人民军医出版社
3、 2012 7 肿瘤标志物的发展概况 第一代标记是肿瘤细胞的产物 1846年 20世纪50年代电泳技术 蛋白类最早发现 2微球蛋白 铁蛋白 本周蛋白等酶类及其同工酶 前列腺特异性抗原 PSA 激素类 人绒毛膜促性腺激素 HCG 第二代标记是肿瘤抗原 20世纪60 70年代 免疫学发展 主要为组织胚胎性抗原 甲胎蛋白 胚胎抗原 癌胚抗原 第三代细胞表面分子标记 20世纪80 90年代 单克隆抗体技术 主要为糖类抗原 CA系列125 15 3 19 9 第三代细胞核内相关分子 90年代以来 系统生物学技术 各类与生物活动有关的物质 肿瘤标志物的分类 根据来源和特异性 肿瘤特异性标记 PSA 和肿瘤
4、辅助性标记 根据标记的化学特性 胚胎性抗原标记 糖类抗原标记 酶类标记 激素类标记 蛋白类标记 基因与遗传类标记 根据标记与疾病发展的关系 暴露标记 效应标记 疾病标记 易感标记 检测标记 诊断标记 预测标记 预测指标 肿瘤标记物的发现步骤 联系药品研发 初步识别有潜在应用价值的标记 HammondME TaubeSE Issuesandbarrierstodevelopmentofclinicallyusefultumormarkers adevelopmentpathwayproposal SeminOncol 2002 29 213 221 检测系统的建立与标准化 临床应用价值的初步评定
5、 检测方法的标准化 临床用途的评估 肿瘤标记临床用途的判定 HayesDF BastRC DeschCE etal Tumormarkerutilitygradingsystem aframeworktoevaluateclincalutilityoftumormakers JNatlCancerInst 1996 88 1456 1466 肿瘤标记物的发现步骤 联系药品研发 初步识别有潜在应用价值的标记 HammondME TaubeSE Issuesandbarrierstodevelopmentofclinicallyusefultumormarkers adevelopmentpath
6、wayproposal SeminOncol 2002 29 213 221 检测系统的建立与标准化 临床应用价值的初步评定 检测方法的标准化 临床用途的评估 检测方法和临床用途的验证 理想的肿瘤标志物 敏感性高 特异性高 肿瘤标志物浓度和肿瘤转移 恶性程度有关 能协助肿瘤分期和预后判断 肿瘤标志物浓度和肿瘤大小有关 标志物半衰期短 有效治疗后很快下降 较快反映体内肿瘤的实际情况 存在于体液特别是血液中易于检测 然而迄今为止尚没有一种肿瘤标志物都能同时满足以上要求 肿瘤标记物的临床应用 肿瘤筛查肿瘤的诊断与鉴别诊断预后的评估肿瘤患者的治疗后检测 肿瘤筛查 卵巢癌每年例行盆腔超声检查 有家族史者
7、 应每年接受CA125肿瘤标记检测和阴道超声波检查 肝癌每年常规肝脏超声波检查 慢性肝炎带菌者每6 9个月做肿瘤标记甲胎蛋白 AFP 及肝脏超声波检查 网易娱乐2015年3月24日报道近日 有消息称好莱坞女星安吉丽娜 朱莉2周前接获医生告知最近一次的验血结果 得知罹患初期癌症 并在医生建议下 已先动手术摘掉卵巢及输卵管 但此消息属台湾媒体误读 朱莉确实切掉了卵巢及输卵管 但并非因患癌 只是为了防癌 朱莉的自述两年前 我选择做预防性的乳房切除术 是因为一次简单的血液检查中我被查出有基因变异 这让我有87 的可能性患上乳腺癌 50 的可能性患卵巢癌 两周前 医生打电话给我告知血检结果 CA125是
8、正常的 这项检查是为了监控早期卵巢癌 由于我有家族史 每年都要进行检测 但是CA125的检测结果有50 到70 的可能会检查不出早期癌症 医生建议我尽快让外科医生检查我的卵巢 上周 我进行了手术 腹腔镜双侧卵巢输卵管切除术 一侧卵巢上有个良性肿瘤 但没有癌症迹象 癌症早期筛查辩论 肿瘤的鉴别诊断 肿瘤标志物常用于鉴别良恶性肿瘤 肿瘤标志物的升高水平常和肿瘤的大小和恶性程度有关 肿瘤标志物的定量检测可以有助于临床分 能判断疾病处于稳定期 进展期或恶化期 如乳腺癌的免疫组化指标雌激素受体 ER 孕激素受体 PR her2等指标的表达情况用来判定乳腺癌的恶性程度 肿瘤的预后判断 一般来说治疗前肿瘤标
9、志物浓度明显异常 表明肿瘤较大 患病较长可能已有转移 预后较差 如睾丸癌时以HCG和AFP作为预后指标 HCG 50kU L或AFP 500 g L的4年生存率为96 HCG 50kU L或AFP 500 g L的4年生存率为56 结肠癌时CEA浓度 非霍奇金淋巴瘤 特别是多发性骨髓瘤 时 微球蛋白 卵巢癌时CA125等都有判定预后的价值 肿瘤的治疗后监测 大部分肿瘤标志物的检测值和肿瘤治疗效果相关 标志物下降程度反映了治疗成功程度 在成功的治疗 如肿瘤的完全切除和有效的放 化疗后 肿瘤标志物应明显下降 下降至正常或治疗前水平的95 认为治疗成功 如手术或放 化疗后肿瘤标志物未能如预期的下降
10、说明治疗失败 肿瘤标记物的基础介绍 常见肿瘤标记物及临床应用 肿瘤标记物 新的肿瘤标记物的发现途径 1 胚胎抗原类肿瘤标志物 1 胚胎抗原类肿瘤标志物 甲胎蛋白 fetoprotein AFP AFP是胎儿发育早期合成的一种糖蛋白 1球蛋白 分子量70kD 生物大分子分子质量单位 胎儿出生后不久即逐渐消失 参考值 血清AFP 20 g L 胚胎抗原类 原发性肝癌 77 的患者AFP 300 g L 但有部分患者AFP始终不升高 病毒性肝炎与肝硬化患者 血清中AFP可有不同程度的增高 但一般在300 g L以下 生殖系统肿瘤和胚胎性肿瘤 如睾丸癌 畸胎瘤等升高 妊娠三个月后 血清AFP含量开始升
11、高 分娩后三周恢复正常 若孕妇血清中AFP异常升高 应考虑有胎儿神经管缺损畸形的可能性 参考值 血清AFP 20 g L 胚胎抗原类 癌胚抗原 CEA 1965年CEA发现于成人结肠癌组织中 分子量约为200kD 可溶性糖蛋白 主要存在于成人癌组织以及胎儿的胃肠管组织中 故名癌胚抗原 是一种广谱肿瘤标志物 参考值 血清CEA 5 0 g L 胚胎抗原类 结肠癌 直肠癌 胰腺癌 肺癌 乳腺癌 胃癌 转移性恶性肿瘤也有不同程度的阳性率 在恶性肿瘤随访 病情监测 疗效评价等方面有重要价值 肠道息肉 憩室炎 结肠炎 肝硬化 肝炎 胰腺炎和肺部疾病也可有不同程度的升高 吸烟者中约有33 的人CEA 5
12、g L 胚胎抗原类 CEA的浓度与癌症的早 中 晚期有关 越到晚期CEA值越高 参考值 血清CEA 5 0 g L 2 糖链抗原类肿瘤标志物 1 糖链抗原15 3 CA15 3 CA15 3是一种乳腺癌相关抗原 属糖蛋白 分子量超过400kD 可用一对单克隆抗体 MAb115D8和MAbDF3 进行双抗体夹心法来识别 与CA15 3同类的多态性上皮粘蛋白抗原还有MCA CA27 29 CA549等 参考值 血清CA15 3 28kU L 糖链抗原类 乳腺癌 但在乳腺癌的早期阳性率较低约为30 转移性乳腺癌阳性率可达80 其他恶性肿瘤 如肺癌 结肠癌 胰腺癌 卵巢癌 子宫颈癌 原发性肝癌等 也有
13、不同程度的阳性率 肝脏 胃肠道 肺 乳腺 卵巢等非恶性肿瘤疾病 阳性率一般低于10 乳癌初期敏感性约为60 晚期可达80 糖链抗原类 参考值 血清CA15 3 28kU L 2 糖链抗原125 CA125 CA125是很重要的卵巢癌相关抗原 1981年Bast发现 CA125是一种大分子多聚糖蛋白 参考值 血清CA125 35kU L 糖链抗原类 卵巢癌 阳性率约为61 4 手术和化疗有效者CA125水平很快下降 若有复发 CA125升高可先于临床症状出现之前 其他恶性肿瘤 乳腺癌40 胰腺癌50 胃癌47 肺癌41 4 结肠直肠癌34 2 其他妇科肿瘤43 非恶性肿瘤 如子宫内膜异位症 盆腔
14、炎 卵巢囊肿 胰腺炎 肝炎 肝硬化等疾病也有不同程度升高 妊娠早期 CA125有升高 糖链抗原类 参考值 血清CA125 35kU L 3 糖链抗原19 9 CA19 9 CA19 9是一种与胰腺癌 胆囊癌 结肠癌和胃癌相关的肿瘤标志物 又称胃肠癌相关抗原 参考值 血清CA199 37kU L 糖链抗原类 胰腺癌 胆囊癌 胆管壶腹癌时 血清CA19 9水平明显升高 阳性率约为74 9 尤其是胰腺癌晚期病人 血清CA19 9浓度可达40万kU L 是重要的辅助诊断指标 胃癌 阳性率约为50 结肠癌 阳性率约为60 急性胰腺炎 胆囊炎 胆汁淤积性胆管炎 肝硬化 肝炎等疾病 CA19 9也有不同程度
15、的升高 注意与恶性肿瘤的鉴别 糖链抗原类 参考值 血清CA199 37kU L 常见糖蛋白抗原汇总 糖链抗原类 3 酶类肿瘤标志物 前列腺特异性抗原 PSA PSA是一种由前列腺上皮细胞分泌的蛋白酶 在血清中PSA以两种生化形式存在 1 一部分 5 40 是以低分子量 33kD 的游离PSA f PSA 形式存在 2 大部分 60 90 是以PSA和 1 抗糜蛋白酶 2 巨球蛋白等结合的形式存在 称复合PSA c PSA 总PSA t PSA 包括血清中f PSA和c PSA 酶类肿瘤标志物 血清PSA升高前列腺癌患者升高 但大约25 患者 其PSA水平正常 而大约有50 的良性前列腺疾病患者
16、PSA水平增高 为增加PSA对前列腺癌检测的敏感性和特异性 可使用PSA年龄特异性参考范围 PSA密度 PSA速率 f PSA t PSA比值等 前列腺肥大 前列腺炎和泌尿生殖系统的疾病 也可见血清PSA水平升高 故当PSA在4 0 g L 10 0 g L的灰区时 须进行f PSA和f PSA t PSA比值的测定 注意事项 在采集病人的血标本前进行直肠指诊 前列腺按摩 导尿等 将会导致血清PSA升高 应注意避免 酶类肿瘤标志物 NSE是烯醇化酶的一种同功酶 烯醇化酶同功酶根据 三个亚基的不同 可分为 和 五种二聚体同功酶 亚基组成的同功酶属神经元和神经内分泌细胞特有 故命名为神经元特异性烯醇化酶 NSE是一种酸性蛋白酶 参与糖酵解 肿瘤组织糖酵解作用加强 细胞增殖周期加快 细胞内的NSE释放进入血液增多 导致此酶在血清内含量增高 酶类肿瘤标志物 神经元特异性烯醇化酶 NSE 参考值 血清NSE 15 g L 血清NSE升高见于 小细胞肺癌 SCLC 可用于鉴别诊断 监测小细胞肺癌放疗 化疗后的治疗效果 神经母细胞瘤 患者NSE水平异常增高 而Wilms瘤则升高不明显 因此测定NSE
