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1、 常见化疗药物的使用顺序及其机理 化疗药物的类别 按药物的化学结构和来源按作用机制 按药物的化学结构和来源 烷化剂抗代谢药抗生素植物药杂类激素及内分泌药物 按作用机制 干扰核酸生物合成直接影响DNA结构与功能干扰转录过程和阻止RNA合成干扰蛋白质合成与功能影响激素平衡 干扰核酸生物合成 即抗代谢药 化学结构与核酸代谢的必需物质相似 特异性干扰核酸的代谢 阻止细胞分裂和增殖 代表药物 甲氨蝶呤 氟尿嘧啶 阿糖胞苷 直接影响DNA结构与功能 结构中的活性基团与DNA分子形成交叉联结 直接破坏其结构和功能 代表药物 环磷酰胺 顺铂 丝裂霉素 干扰转录过程和阻止RNA合成 嵌入到DNA双链碱基之间 与
2、DNA结合成复合体 阻止RNA的转录代表药物 多柔比星 阿霉素 干扰蛋白质合成与功能 抑制细胞中重要蛋白质 如微管蛋白 拓扑酶等 的结构和功能 阻止细胞分裂和增殖代表药 长春新碱 依托泊苷 羟基喜树碱 紫杉醇 影响激素平衡 应用某些激素或其拮抗剂抑制激素依赖性肿瘤的生长代表药 强的松 他莫昔芬 周期非特异性药物 作用于细胞周期中的任何时相 对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用 作用强而快 浓度依赖性如 烷化剂 抗生素 铂类 周期特异性药物 主要作用于特异的细胞周期 杀灭该时相的肿瘤细胞作用弱而慢 时间依赖性如 植物药 抗代谢药 联合化疗的应用基础 生长较慢的实体瘤处于增殖期的细胞较少 G0期细胞
3、较多 先用周期非特异性药物杀灭一部分肿瘤细胞 使肿瘤细胞进入增殖期再用周期特异性药物 生长快的肿瘤先用周期特异性药物大量杀灭处于增殖周期的细胞 减少肿瘤负荷 随后用周期非特异性药物杀灭残存的肿瘤细胞 联合化疗的应用基础 同步化 先用周期特异性药物将肿瘤细胞阻滞于某时相 再用作用于相应时相的药物大量杀灭 先阿霉素 后紫杉醇 1 紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂 而多柔比星对细胞M期和S期作用最强 两者联用时应宜先用多柔比星 如果先用紫杉醇 杀灭了G2和M期 而S期还会有肿瘤细胞分裂而来 2 紫杉醇會減少阿霉素清除率 增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎 先长春新碱 后环磷酰胺 1 长春新碱使细胞
4、停滞在M期 约6 8h后同步进入G1期 环磷酰胺对G1期细胞杀伤作用最强 联用顺序 先用VCR 6 8h后再用CTX临床应用 先长春新碱 后博来霉素 实验和临床均证明 先给长春新碱后6小时再予博莱霉素 可明显提高博来霉素疗效 先长春新碱 后甲氨蝶呤 1 长春新碱能将细胞阻滞在M期 以用药后6 8小时最显著 故长春新碱给药后6 8小时用甲氨蝶呤可明显增效 2 长春新碱能阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度 先长春新碱 后门冬酰胺酶 门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率 並且會提高长春新碱的肝与神经毒性 长春新碱应在门冬酰胺酶之前12 24小时给药 先环磷酰胺 后阿霉素 5 氟脲嘧啶 环磷酰胺
5、是细胞周期非特异性药物 阿霉素阻碍DNA及RNA的合成 对S期最敏感 M期次之 G1期敏感性较差 5 氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用 对S期细胞有作用 所以此方案应该先用环磷酰胺 后用阿霉素和5 氟脲嘧啶 先甲氨蝶呤 后氟尿嘧啶 甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗 但在使用甲氨蝶呤4 6h后 再用氟尿嘧啶则可增加疗效 序贯抑制 甲氨蝶呤 二氢叶酸还原酶抑制剂 5 FU 胸腺嘧啶合成酶抑制剂 FH2FH4 dUMP 脱氧尿苷酸 DHFR 二氢叶酸还原酶 dTMP 脱氧胸苷酸 TS 胸腺嘧啶合成酶 甲氨蝶呤 5 Fu 先卡铂 后吉西他滨 卡铂后4h后用吉西他滨疗效更好先
6、吉西他滨 后顺铂 顺铂会影响吉西他滨的体内代谢过程 加重骨髓抑制 先顺铂 后长春瑞滨 长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚 使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期 因此属于细胞周期特异性药物 顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA 使DNA分子链内和链间交叉键联 因而失去功能不能复制 属于细胞周期非特异性药物 这个方案应用时应该先用顺铂 后用长春瑞滨 先顺铂 后氟尿嘧啶 顺铂作用于细胞膜 阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入 促进细胞内蛋氨酸生成 使细胞内活性叶酸生成增加 从而增加5 FU的抗肿瘤作用 先异环磷酰胺 后顺铂 先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制 神经毒性 肾毒性
7、 先亚叶酸钙 后氟尿嘧啶 5 氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶 使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸 阻碍了DNA的合成 这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加 而体内活性叶酸的浓度较低 如果从外部投予甲酰四氢叶酸 则可以增加细胞内活性叶酸的浓度 从而增加5 FU对DNA合成的障碍作用 用药时应该先用亚叶酸钙 后用5 FU 静脉用亚叶酸钙2小时达峰浓度 维持2小时 目前临床常用亚叶酸钙与5 FU交替应用 效果较好 先伊立替康 后依托泊苷 若两者同时使用则表现为拮抗效应 CPT 11可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量 导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达 使用拓扑异构酶2抑制剂 VP 1
8、6 的细胞毒性增强 因此临床上要求CPT 11的使用先于VP 16 先依托泊苷 后顺铂 VP 16的作用靶点是DNA拓扑异构酶 抑制有丝分裂 使细胞分裂停止于S期或G2期 属于细胞周期特异性药物 顺铂属于细胞周期非特异性药物 此方案应先用VP 16 后用DDP 先紫杉醇 后铂剂 1 当顺铂在紫杉醇之前给药时 AUC 药物的生物利用度 平均最低值大于相反顺序给药的AUC 说明机体对前一种情况的清除率较低 紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究 提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物 与紫杉醇联用 可能引起紫杉醇滞留体内 提高机体中毒的可能性 2 顺铂对细胞色素P450酶有调
9、节作用 使紫杉醇的清除率降低30 溶媒 吉西他滨只建议用0 9 Nacl溶液稀释 根据药物的溶解性 重新溶解后吉西他滨浓度不应该超过40mg ml 延长输液时间和增加给药频率都可能增加毒性 滴注时间30min 溶媒的量的选择 100ml 5 FU 半衰期短 静滴时间不得少于6 8个小时 培美曲塞只建议用0 9 Nacl溶液稀释至100ml 静滴超过10min 丝裂霉素在偏酸性溶液中易致开环水解 迅速降解成无活性的物质 故应选用生理盐水作为溶媒 溶媒 吡柔比星只能用5 葡萄糖注射液或注射水 不能用0 9 氯化钠注射液溶解 以免pH的原因影响药效或产生浑浊 盐酸多柔吡星脂质体 楷莱 在给药前用灭菌
10、注射器吸取所需量用250mL5 葡萄糖注射液稀释 除5 葡萄糖注射液外的其他稀释液或任何抑菌剂都可能使其产生沉淀 表柔比星有研究表明表柔比星在葡萄糖溶液中降解较快 以注射用水初溶 0 9 Nacl进一步稀释为宜 溶媒 紫杉醇脂质体 力朴素 只能用5 葡萄糖溶解 不可用生理盐水或其他溶液溶解 稀释 以免发生脂质体聚集 长春瑞滨溶于125ml生理盐水 短时 15 20min 静脉输入 然后输入大量氯化钠冲洗静脉 依托泊苷在葡萄糖溶液不稳定 可形成细微沉淀 用0 9 Nacl注射液稀释 浓度不能超过0 25mg ml 给药时间 30min伊立替康滴注时间30 90min 活性代谢产物SN 38在90
11、min的CPT 11滴注完成之后一小时内达到最高血药浓度 溶媒 顺铂建议用氯化钠溶液稀释 低氯无氯的环境中不稳定 低氯形成顺铂二聚体 加重肾小管损伤 奥沙利铂不能用氯化钠注射液溶解或其他含氯化合物稀释 奥沙利铂在配置液体和输注时应当避免接触铝制品 否则会产生黑色沉淀和气体 降低药效 放疗与希美纳 放射治疗 直接或间接损伤细胞DNA希美纳 放疗增敏剂 将射线对乏氧肿瘤细胞DNA的顺伤固定 增强乏氧细胞敏感性联用顺序 希美纳800mg m2溶于生理盐水100ml 30min内滴完 qod 隔日一次 每周三次给药后1h内行放疗 放疗与紫杉醇 紫杉醇 特异性作用于M期细胞 细胞周期停滞于G2 M期放疗
12、 G2 M期细胞最敏感联用顺序 先用紫杉醇48h后行放疗 放疗与5 Fu 放疗 引起DNA断裂 大部分修复 少数严重损伤导致细胞死亡5 Fu 周期特异性药物 干扰DNA合成 抑制放射性损伤的修复联用顺序 先放疗再用5 Fu 放疗与顺铂 顺铂 放疗增敏作用 增加自由基形成 抑制损伤修复联用顺序 先用顺铂 再放疗放疗 PF同步化疗 先用顺铂 再放疗 再用5 Fu 放疗与阿米福汀 阿米福汀放疗防护剂清除自由基 减少放射性损伤在正常组织和肿瘤组织存在差异 迅速进入正常组织 而进入肿瘤组织很慢联用顺序 阿米福汀200 300mg m2溶于生理盐水50ml放疗开始前30min滴注 15min滴完 ThankYou
