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1、妊娠与甲状腺疾病 青岛海慈医院内分泌科逄雯丽 病例 女性28岁妊娠3月血清总甲状腺激素TT34 23 1 2 2 9nmol L TT4205 58 140nmol L 血清游离甲状腺激素FT35 2 2 1 5 4nmol L FT421 6 9 0 25 3nmol L TSH0 25 0 5 5 0mIU L 诊断 妊娠与甲状腺疾病 妊娠属于人甲状腺应激 负荷试验碘缺乏或甲状腺储备能力减少时容易发生甲状腺功能减退症产前功能正常的桥本病容易发生产后甲状腺炎早期妊娠有10 20 TPO TgAb阳性而甲状腺功能正常孕早期TPO TgAb阳性者16 在孕晚期TSH超过4 0mIU L33 50
2、 TPO TgAb阳性者发生产后甲状腺炎 通过胎盘的抗体及激素 妊娠期甲状腺变化 妊娠期母体TH产生和代谢的变化 血清甲状腺素结合球蛋白 TBG 增加血清绒毛膜促性腺激素 hCG 增加胎盘 型 型脱碘酶活性增加T3的代谢增加肾脏对碘清除率增加 妊娠期TBG对甲状腺激素水平的影响 甲状腺结合球蛋白 TBG 自妊娠6周起 水平将逐渐 在妊中期达到高峰并维持至足月妊娠TBG可较孕前 2 3倍该变化主要是由于胎盘合成较高水平的雌激素造成 HCG对妊娠期TH水平的影响 HCG对妊娠期TH水平的影响 HCG对孕妇甲状腺有直接刺激作用HCG在妊娠8 14周逐渐达到高峰并对垂体分泌TRH水平产生抑制作用 甲状
3、腺自身抗体阳性及低甲状腺功能对母胎的影响 甲状腺抗体阳性的影响 流产率 增加2 4倍TSH进行性增高FT4显著降低 单纯甲状腺自身抗体阳性的危害 TPO抗体阳性可能引起流产 早产等妊娠并发症风险后代认知功能障碍 可能由于自身免疫甲状腺炎储备功能降低所致轻微甲减所致 2013ATA甲减指南单纯甲状腺自身抗体阳性妇女妊娠期间需要定期监测血清TSH前半期妊娠每4 6周检测1次26 32周至少检测1次如发现TSH超出特异性参考范围应给予L T4治疗 B 干预治疗的随机对照研究甚少不推荐也不反对对单纯甲状腺自身抗体阳性者进行干预治疗 C 中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南2012 妊娠期甲减与母 胎 婴并
4、发症 妊娠三期TSH特异参考范围 2011年ATA等多地推荐妊娠期TSH特异参考范围 如无本实验室的TSH参考范围推荐以下为妊娠各期范围第1期0 1 2 5mIU L第2期0 2 3 0mIU L第3期0 3 3 0mIU L我国与众不同 2012年我国学者对妊娠期TSH特异参考范围意见 TSH上限显著高于2 5mIU L测定试剂差异对TSH参考值影响较大地区碘摄入量对TSH参考值影响较大同地区的TSH参考值呈现上升趋势 妊娠期甲减与亚临床甲减诊断标准 临床甲减血清TSH 妊娠期特异参考值上限 97 5th 血清FT4 妊娠期特异参考值下限 2 5th A 亚临床甲减血清TSH 妊娠期特异参考
5、值上限 97 5th 血清FT4在妊娠期特异参考值范围内 2 5th 97 5th A 低甲状腺素血症 定义低甲状腺素血症血清FT4水平低于特异参考值第10或第5百分位点 同时血清TSH正常 妊娠期特异参考值的2 5th 97 5th B 单纯低甲状腺素血症甲状腺自身抗体阴性的低甲状腺素血症 B 中国2012指南推荐TSH及FT4参考范围 中国2012指南推荐 国内孕早期TSH参考标准高于ATA 母亲低甲状腺素血症对后代的影响 Pop等追踪研究 2003年 在妊娠12周时母体低T4血症 血清FT4降低TSH正常 0 15 2 0mIU L 其后代在1岁 2岁时的智力发育和运动能力评分均低于正常
6、对照组 低T4血症与后代 荷兰前瞻性非随机研究母亲孕期孤立低甲状腺素血症FT4水平在5th 10th百分位线以下的后代3岁时不良预后增加1 5 2倍后续报告将研究儿童IQ值 鹿特丹研究妊娠早期母体甲状腺功能与幼儿认知能力的关系 18个月与30个月混合分析轻度低T4血症与语言表达迟滞显著相关重度低T4血症预示在两个时间点 18个月与30个月 出现语言表达迟滞的危险性更大校正混合因素后孕早期母体严重低T4血症预示后代30个月时非语言认知能力延迟风险增加结论妊娠早期母体低T4血症是幼儿语言及非语言认知能力发育的决定因素 妊娠合并甲减的处理原则 血清TSH 10mIU L无论FT4是否降低均按照临床甲
7、减处理 A TSH治疗目标T1期0 1 2 5mIU LT2期0 2 3 0mIU LT3期0 3 3 0mIU L一旦确定甲减立即开始治疗尽早达到上述标准 A 妊娠合并甲减的处理原则 L T4为首选替代治疗药物不给予三碘甲腺原氨酸 T3 或干甲状腺素片治疗 A 干甲状腺素片及T3 T4混合制剂达不到应有的胎盘通过水平 如应用前者在计划妊娠时转换为L T4并检测TSH水平在理想范围 2013ATA甲减指南 已患临床甲减 计划妊娠妇女应将血清TSH控制到 2 5mIU L水平后怀孕 A 妊娠期亚临床甲减的处理原则 妊娠期亚临床甲减增加不良妊娠结局及后代神经智力发育损害风险但由于循证医学证据不足对
8、TPOAb阴性亚临床甲减妊娠妇女不反对也不推荐L T4治疗 C 对TPOAb阳性亚临床甲减妊娠妇女推荐L T4治疗 B 妊娠期亚临床甲减治疗目标及检测频度与临床甲减相同L T4剂量可能小于临床甲减可根据TSH升高程度应用不同剂量L T4治疗 治疗 接受L T4治疗的甲减病人一旦月经后错或家庭妊娠试验阳性即应自行增加L T425 30 由1次 日剂量增至每周9个剂量 增加29 立即就诊严格个性化原则增加10 80 各不相同2011ATA指南但是也有病人不需增加剂量甚至有减量者 个别情况 取决于病因 孕前TSH水平及个体差异 治疗 如果调整L T4剂量 每2 4周测定TSH达标的时间越早越好 最好
9、在妊娠8周之内 TSH达标以后 每6 8周监测TSH FT4和TT4产后L T4剂量减至妊娠前水平新近研究显示超过50 桥本甲状腺炎因产后自身免疫情况恶化致使产后剂量高于孕前水平产后4 6周测定TSH 妊娠合并甲减的处理原则 单纯低甲状腺素血症增加不良妊娠结局及后代神经智力发育损害证据不足不推荐L T4治疗 C 影响L T4剂量调整的因素 甲减病因I131或手术治疗后甲状腺容积小 增加量可能更多妊娠前药物的使用情况药物的剂型促排卵药物的使用 治疗 应当避免同时摄入L T4及以下食品或药品离子 如钙剂 铁剂等 补充剂含离子多种维生素黄豆 牛奶等食品至少间隔4小时以上 妊娠 哺乳期碘补充 WHO推
10、荐正常成人每日补碘150ug 孕妇碘摄入量200 300ug 2005年 尿碘排泄妊娠期150 249ug L哺乳期 100ug L 碘缺乏与补碘 WHO最新推荐标准拟妊娠 已妊娠 哺乳期妇女每日保证碘摄入量至少250ug A 为保证上述碘摄入量 除正常饮食外 每日需额外补碘150ug补碘形式以碘化钾为宜 或含相同剂量碘化钾的复合维生素 食物形式补碘 如海产品 均不能达到该剂量要求 B 妊娠与碘摄入 注意补充碘建议在妊娠早期 最好在妊娠前开始碘盐摄入不足者推荐碘化钾或含碘多种维生素制剂为妊娠期设计的含碘制剂最佳注意避免过量碘对胎儿甲状腺的不利影响妊娠期间避免应用含碘药物及诊断试剂每日碘摄入量
11、500 1100ug有致胎儿甲减危险 C 妊娠期甲减L T4治疗小结 甲减妇女妊娠前调整L T4剂量使TSH 2 5mIU LL T4剂量应根据妊娠期TSH或FT4特异范围调整L T4增加的幅度因甲减病因而异甲状腺手术或核素治疗者剂量增加幅度较大 妊娠期甲减L T4治疗小结 妊娠前半期每2 4周监测TSH并酌情调整剂量至少于孕30周时重复TSH测定以确定剂量充足L T4与铁剂 钙剂及含有铁 钙的多种维生素豆类分开服用分娩后L T4剂量恢复至妊娠前水平但需因人而异 妊娠与碘摄入 临床医师应仔细权衡危险性及获益情况以指导孕妇含碘药物及诊断实验的应用各地应根据当地碘摄入情况及个人尿碘情况指导妊娠及哺
12、乳期妇女碘补充2011ATA指南 妊娠与甲亢 TRAb与妊娠 TRAb TSAb 促甲状腺激素受体抗体Graves病人孕期TRAb活性持续始终导致已有Graves病恶化或于妊娠后新发生Graves病少数病人孕期刺激性抗体转变为阻断性抗体TSAb通过胎盘进入胎儿血中易引起胎儿或新生儿甲亢孕期测定母亲血清TSAb可预测新生儿甲亢的可能性 妊娠期未治疗甲亢的危害 342例甲亢患者妊娠结果 未治疗组的死胎 早产和甲状腺危象的发病率较治疗组增加 经治疗控制甲亢上述疾病的发生率降低 妊娠甲状腺毒症病因 主要包括两种类型妊娠甲亢综合征 SGH 或称妊娠一过性甲状腺毒症 GTT 妊娠剧吐一过性甲亢 THHG
13、与hCG浓度增高有关是妊娠早期甲亢最常见的原因妊娠Graves病 与甲状腺自身免疫异常有关原有Graves病继续or孕期初发or停滞治疗后于孕期复发 妊娠甲亢综合征的临床特点 无自身免疫性甲状腺疾病史TRAb及TPOAb阴性甲状腺功能的改变多为暂时性伴剧烈恶心 呕吐 体重下降5 以上 严重时出现脱水和酮症呕吐严重程度与FT4升高程度正相关与TSH水平负相关是一种hCG相关性甲亢 hCG增高的水平与病情的程度相关常在妊娠前三个月发生 妊娠合并甲亢的诊断 T1期TSH 0 1mIU L提示存在甲状腺毒症可能 应当进一步测定FT4 TT3 TRAb TPOAb A 血清TSH 0 1mIU LFT4
14、 妊娠特异参考值上限排除妊娠甲亢综合征 SGH 后 甲亢诊断可以成立禁忌I131摄取率及放射性核素扫描检查 A 病例 女性28岁妊娠3月血清总甲状腺激素TT34 23 1 2 2 9nmol L TT4205 58 140nmol L 血清游离甲状腺激素FT35 2 2 1 5 4nmol L FT421 6 9 0 25 3nmol L TSH0 25 0 5 5 0mIU L 诊断 诊断与鉴别诊断 妊娠期高甲状腺素血症 正常情况妊娠期间受TBG HGB影响甲状腺功能发生相应变化TT4 FT4升高 1 5倍 TSH降低 诊断与鉴别诊断 疑诊甲亢 体重不随妊娠月数而相应增加 或四肢近端肌肉消瘦
15、 或休息时心率 100次 分确诊甲亢 血TSH 0 1mIU L TT3或FT4显著升高鉴别甲亢原因 GTT 一过性 TT4与HCG消长一致 3月之内 甲状腺自身抗体阴性14 18周内恢复正常甲状腺功能 鉴别甲亢病因 妊娠Graves病 可伴有突眼甲状腺弥漫性肿大TRAb TSAb 阳性妊娠前5个月症状加重 后3个月症状减轻 妊娠合并甲亢的治疗 Graves病合并妊娠时应使病人及家属知情权衡多种因素决定处理方案自主参与治疗方案的选择妊娠期甲亢患者应清楚了解所用治疗方法利弊及其药物副作用甲亢妇女还应该了解产后甲亢可能复发或发生产后甲状腺炎 ATD对胎儿的影响 益治疗甲亢预防中枢性甲减害甲减甲状腺
16、肿致畸 甲亢的控制指标与治疗 妊娠期间检测甲亢的控制指标首选血清FT4控制目标使接近或轻度高于血清FT4参考值上限 B 由于妊娠中期至后期FT4的正常值范围是下降的 目前尚无公认的妊娠各期血清甲状腺激素的正常值范围 应用ATD治疗的妇女FT4 TSH应每2 6周检测1次 B 妊娠期间原则上不采用手术治疗甲亢如确实需要手术选择的最佳时期是T2期的后半期 A 妊娠期抗甲状腺药物的选择 PTU与MMI的等效剂量比10 15 1起始剂量取决于症状的严重程度及甲状腺激素水平PTU50 100mg d 或MMI5 15mg 天 中国妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南201204 如果反复 可再次使用ATD治疗 妊娠期ATD应用 血清FT4达到正常后数月 血清TSH水平仍处于抑制状态TSH水平不能作为监测指标FT4作为监测甲状腺功能指标孕妇血清FT4水平与脐带血的FT4水平显著相关 不与FT3相关 努力使孕妇血清FT3正常 可能过度治疗 引起胎儿甲状腺功能减低 妊娠期ATD的应用与监测 孕期最后3个月更应加强监测至预产期的前1个月是胎儿大脑迅速发展的阶段抗甲状腺药物切不可过量部分病人孕期后3个月可能完全缓
