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1、四川大学华西医院吕晓菊 侵袭性真菌感染的诊治进展 吕晓菊教授 四川大学华西医院感染性疾病中心博士 二级教授 博导卫生部合理用药专委会抗菌药物组专家感染病分会细菌与真菌病学组委员中国药学会抗生素专委会委员国家基本药物目录制定专家库成员四川省感染病分会委员 省感染病医师协会常委美国微生物学会 ASM 会员 中国抗生素杂志 编委 中国感染与化疗杂志 编委 中国临床药理学杂志 编委 中华医学杂志英文版 编审专家国家自然科学基金 国家新药 卫生部重大项目评审专家 侵袭性真菌感染 诊断技术 治疗策略 侵袭性真菌感染 诊断技术 治疗策略 念珠菌病最常见自身感染血流感染 口炎 肠炎 阴道炎 心内膜炎 尿路感染
2、等 曲霉病肺炎肝脏 肾脏 中枢等 侵袭性真菌感染IFIInvasiveungalinfections 隐球菌感染脑膜炎肺炎 卡氏肺胞菌肺炎 组织胞浆菌病 青霉病 毛霉病 芽生菌病 球孢子菌病 6 侵袭性真菌感染的病原体 念珠菌属曲霉属隐球菌属镰孢菌属赛多孢菌接合菌 毛霉 根霉 根毛霉 70 80 20031397isolates SpeciesCausingCandidemiainUSHospitals TheSENTRYProgram MesserSA etal JClinMicrobiol 2006 44 1782 7 8 侵袭性念珠菌感染病死率 Tortoranoetal EJCMID2
3、004 23 317 烟曲霉 342例 冯秀娟陈科帆吕晓菊等文章待发表 华西医院2010年1月 3月肺曲霉病者的基础疾病 GeorgM etal Drugs2007 67 11 1567 1601 不同患者中侵袭性曲霉病的发病与病死率 括号中的数据来自单个研究结果 深部真菌感染 诊断技术 治疗策略 IFI诊断技术临床表现无特异性常规检查无特异性影像学检查特异性低病原学金标准难 重要真菌感染部位与表现 JohnR Wingard IDSA 2005 影像学诊断肺曲霉病CT表现的演变 Caillotetal JClinOncol2001 19 253 9 曲霉菌病肺部CT表现的演变 吕晓菊摄于20
4、09年4月 病原学诊断 非培养的方法1 直接涂片2 抗原监测3 组织病理检测 真菌直接涂片的诊断价值 诊断阳性率高 快速 2 4hr报告 支气管肺泡灌洗液培养阳性率40 涂片64 涂片 培养67 有助于鉴别真菌类型有隔菌丝 曲霉属无隔菌丝 根毛霉属 根霉属 毛霉属 犁头霉属 小克银汉霉属 AnnInternMed1997 29 535 RespirMed1992 86 243Thelancet 2003 3 230 240 真菌直接涂片的诊断价值 肺毛霉菌病 真菌培养的阳性率不高怕 冷 组织匀浆可能会破坏毛霉菌 假阴性 有时 直接涂片是唯一诊断手段卡氏肺孢菌 只能涂片染色检查 无法体外培养 T
5、helancet 2003 3 230 240 华西医院53例隐球菌脑膜炎 男27例 女26例脑脊液墨汁染色找到隐球菌为确诊依据最快 第一次腰穿查见隐球菌 31例 最慢 第六次腰穿查见隐球菌 6例 平均3次可查到隐球菌 刘巧吕晓菊等中国感染与化疗杂志2007 7 1 56 病原学诊断 培养手工培养方法价廉缓慢组织标本有助于查隐球菌与曲霉血标本曲霉敏感性差自动培养方法利于早期诊断 提高敏感性有助于诊断念珠菌 隐球菌 组织胞浆菌血流感染曲霉血流感染价值不大 C albicans C tropicalis C krusei C glabrata 23 曲霉半乳甘露聚糖 GM试验 曲霉细胞壁上一种多聚
6、糖抗原标本 血清 脑脊 胸水 BALFFDA批准 用于造血干细胞移植受者和血液系统恶性疾病患者侵袭性曲霉病的诊断敏感性80 7 特异性89 2 假阳性见于 新生儿或儿科患者 异体骨髓移植者 菌血症者 自身抗体阳性者 使用PIP TAZ AM CL者 酵母菌 丝状真菌细胞壁成分可检测除隐球菌和接合菌以外的侵袭性真菌标本 血液 BAL CSF适用于血液系统恶性肿瘤患者深部真菌病和真菌血症的诊断敏感性67 100 特异性90 假阳性见于 输注白蛋白或球蛋白 血液透析 输注抗肿瘤的多糖类药物 外科手术后早期 标本接触某些纱布等G试验并未在儿科和实体器官移植患者进行评价 1 3 D 葡聚糖 G试验 Be
7、ta D GlucanasaMarkerforInvasiveMycoses ProvenorprobableIFINo ofBG serumsamplesSensitivity Specificity PPV NPV 1specimen1009043100 2sequentialspecimens65965797 3sequentialspecimens60998096 OdabasiZ etal ClinInfectDis 2004 39 199 205 半乳甘露聚糖 GM VS D 葡聚糖 G试验 两种试验敏感性 特异性相当都能早期诊断侵袭性曲霉病 而G实验更早出现两者结合 可以互补弥补
8、GM假阴性可能多用于粒细胞缺乏患者 其他患者有待研究 隐球菌抗原检测 李娟等研究168例脑膜炎 18例隐球菌 患者 墨汁染色涂片查隐球菌敏感性61 1 脑脊液真菌培养敏感性38 9 脑脊液隐球菌抗原检测诊断隐球菌脑膜炎敏感性100 特异性99 4 治疗前脑脊液隐球菌抗原滴度较高的患者预后差 李娟吕晓菊等四川大学学报2010 病原学诊断 组织病理学检查 支气管液 气管粘膜 骨髓 曲霉病分层诊断 确诊侵袭性曲霉病 宿主因素 免疫功能低下 Proved临床表现 影像学表现组织病理学阳性曲霉培养阳性临床诊断侵袭性曲霉病 宿主因素 免疫功能低下 Probable临床表现 影像学表现 替代性微生物学证据拟
9、诊侵袭性曲霉病 宿主因素 免疫功能低下 Possible临床表现 影像学表现 BenDePauw etal ClinicalInfectiousDiseases2008 46 1813 21 深部真菌感染 诊断技术 治疗策略 2020 5 22 31 可编辑 32 抗真菌药物 多烯类两性霉素B及含脂制剂制霉菌素脂质体 Liposomalnystatin 吡咯类 azole 三唑类 triazole 氟康唑伊曲康唑伏立康唑泊沙康唑 Posaconazole 棘白菌素类 Echinocandins 卡泊芬净米卡芬净 Micafungin 阿尼芬净 Anidulafungin 5 FC 天然耐药获得
10、耐药90 60原则 治疗策略 治疗 免疫抑制 34 治疗策略 1 预防性治疗对尚无真菌感染的高危病人给予抗真菌药 可减少侵袭性真菌感染并减少抗真菌药的全身应用 降低与真菌感染相关的病死率和某些粒缺和器官移植患者的总病死率药物 氟康唑 伊曲康唑 两性霉素B及含脂制剂 米卡芬净 泊沙康唑 What stheindicationforprophylaxis 实体器官移植受者HSCT受者粒缺患者侵袭性念珠菌病高发的ICU中的高危患者侵袭性真菌病高发的婴儿室 且新生儿出生体重 1000g ClinicalInfectiousDiseases2009 48 503 35 2009IDSA指南念珠菌病的推荐
11、治疗预防性抗真菌治疗 37 治疗策略 2 经验治疗临床研究已证实 对粒缺发热患者经广谱抗菌药治疗无效者采用AmB可减少真菌感染的发生率和病死率在经验性治疗中药物的选择不仅要考虑药物的确切疗效 更应考虑药物的安全性经验治疗可选用两性霉素B 两性霉素B脂质体 AmBisome 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 38 非粒细胞缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗 非粒细胞缺乏患者疑为念珠菌病的经验治疗初始治疗建议氟康唑首日 800mg 12mg kg 继以400mg 6mg kg 卡泊芬净 米卡芬净或阿尼芬净 B III 对于病情比较严重 已使用吡咯类 或可能为光滑念珠菌或克柔念珠菌感染的患者
12、推荐使用棘白菌素类 B III 如果对上述抗真菌药不能耐受或无法获得上述抗真菌药 可以选用AmB或LFAB B III 39 粒细胞缺乏患者疑为侵袭性念珠菌病的经验治疗 建议使用LFAB 卡泊芬净 A I 或伏立康唑 B I 氟康唑 首日800mg 12mg kg 以后每日400mg 6mg kg 或伊曲康唑也可选用 B I AmB有效 但是比LFAB毒性更大 A I 如果患者先前接受过吡咯类治疗 建议经验治疗不再选用吡咯类 B II 40 治疗策略3 先发治疗 pre emptivetherapy 是经验治疗的逻辑延伸高危人群持续发热粒细胞减少CT提示曲霉感染GM或G实验阳性 ClinInf
13、ectDis2008 46 327 60 PreemptiveFluconazoletoPreventSevereCandidiasisinSICUPatients Fluconazole800mgLD 400mg dgivetohighriskcolonizedpatientsEvidenceofsubstantialcolonization riskfactors478prospectiveand455inretrospectivecontrolSystemicmycologicalassessmentatadmissionandweeklyuntildischargeusingacolo
14、nizationindex 96patientswithaCCI 4receivedfluconazole PiarrouxetalCCM2004 32 2443 49 P 0 03 P 0 001 41 42 治疗策略 4 目标治疗对已获病原真菌的侵袭性真菌病患者采用针对性抗真菌治疗 非中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗 分离株可能对氟康唑敏感 如白色念珠菌 且临床病情稳定的患者 建议将棘白菌素类药物换为氟康唑 A II 光滑念珠菌首选棘白菌素类药物 B II 氟康唑或伏立康唑初始治疗改善且血培养转阴的患者继续使用三唑类完成治疗 B III 分离菌株可能对氟康唑敏感 如白色念珠菌 且临床病情
15、稳定者建议将LFAmB或AmB d换为氟康唑 A I 采用氟康唑治疗近平滑念珠菌感染 B III 无明显转移性并发症的念珠菌血症 在血培养转阴 相关症状缓解后继续治疗2周 A III 强烈建议拨除非中性粒细胞减少念珠菌血症患者的静脉内导管 A II 中性粒细胞减少患者念珠菌血症的治疗 病情不太严重且近期未使用三唑类药物的患者氟康唑是一种合理的治疗选择 B III 已接受氟康唑或伏立康唑初始治疗 临床症状改善且血培养随访转阴的患者继续使用三唑类完成治疗 B III 氟康唑或LFAmB是近平滑念珠菌感染初始治疗的首选药物 B III 无持续性真菌血症及转移性并发症的念珠菌血症 建议在患者血培养转阴
16、 相关症状缓解及中性粒细胞恢复后继续治疗2周 A III 应考虑拨除静脉内内导管 B III Cryptococcosis ClinicalInfectiousDiseases2010 50 291 322 HIV感染患者隐球菌脑膜脑炎的抗真菌治疗 ClinicalInfectiousDiseases2010 50 291 322 器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案 ClinicalInfectiousDiseases2010 50 291 322 非HIV感染 非器官移植受者隐球菌脑膜脑炎治疗方案 ClinicalInfectiousDiseases2010 50 291 322 非中枢神经系统隐球菌病治疗方案 ClinicalInfectiousDiseases2010 50 291 322 中国肺隐球菌病的治疗原则 中国真菌学杂志编辑委员会 中国真菌学杂志 2010 5 2 65 68 肺毛霉病的治疗 成功治疗的四要素 早期诊断 纠正病因 适当的手术 早期抗真菌治疗首选 两性霉素B 两性霉素B脂质体 5 FC 8 10w替代 泊沙康唑 伊曲康唑联合 LAmB Caspo
