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1、第四十一章人工合成抗菌药物 人工合成抗菌药Artificialsyntheticantibacterialdrugs 喹诺酮类抗菌药磺胺类和甲氧苄啶抗菌药硝基呋喃类和硝基咪唑类 喹诺酮类抗菌药 一 概述 喹诺酮类抗菌药含有4 喹诺酮母核 人工合成 优点 抗菌谱广 抗菌效力强 药动学特性好 安全性较大 疗效价格比高 与其他抗菌药物无交叉抗药性等 已成为目前治疗感染性疾病的主要药物 尤其第三代喹诺酮类药物 氟喹诺酮类 1 第一代药物 萘啶酸 1962年合成 目前已不用 属淘汰之列 2 第二代药物 吡哌酸 1974年合成 抗菌活性比萘啶酸高 对肠杆菌科细菌作用强 对部分绿脓杆菌有效 不良反应较少 主
2、要用于尿路和肠道感染 发展概况与分代 3 第三代药物 诺氟沙星 氧氟沙星 依诺沙星 环丙沙星等自1979年合成诺氟沙星 norfloxaein 以来相继合成了为数众多的含氟的喹诺酮类衍生物 为临床提供了具有广阔应用前景的一系列新产品 对各种肠杆菌科的细菌 流感杆菌 铜绿假单胞菌 淋球菌抗菌作用强 对革兰阳性菌也有一定作用 但对厌氧菌作用不理想 4 第四代药物 加替沙星 莫西沙星 吉米沙星等特点 抗菌谱广 抗菌作用强 对需氧菌 厌氧菌均有效 各代喹诺酮类药物的主要特性 发展趋势 分代药动学安全性抗菌活性抗菌谱应用第1代差小中等窄泌尿系感染 G 除铜绿 第2代较差较小中等扩大泌尿系 肠道感染 G
3、铜绿 部分G 第3代良好较大较强广谱敏感菌所致各种感染 G G 支 衣 军 分枝 部分厌氧菌 第4代良好大强广谱敏感菌所致各种感染 G G 支 衣 军 分枝 厌氧菌 药动学特性包括 口服F 药物血浓和组织中浓度 t1 2 构效关系 基本结构 4 喹诺酮3位COOH和4位C O为活性必需在C6 N1 C7 C8引入不同的基团 改变抗菌谱 抗菌活性 脂溶性 光敏反应 CNS毒性 形成各具特点的喹诺酮类药物 构效关系 C6引入氟 抗菌活性 5 100倍 与DNA回旋酶的亲和性 2 17倍 如全部氟喹诺酮类 N1引入环丙基 抗菌活性 对衣原体 支原体作用 如环丙沙星等 C7引入哌嗪环 抗铜绿 金葡 如
4、诺氟 环丙 构效关系 C7引入甲基哌嗪环 口服F 穿透力 如氧氟 左氧氟 C7引入甲基哌嗪环 C8引入氟 脂溶性 口服F t1 2 抗菌谱及抗菌活性 如洛美 氟罗 C8引入氯或氟 抗菌活性 光敏反应 如洛美沙星甲氧基取代C8的氟或氯 光敏反应 如莫西沙星 作用机制 1 主要机制 抑制细菌DNA回旋酶 对G 菌 和拓扑异构酶 对G 菌 干扰细菌DNA复制 杀灭细菌 1 对G 菌 DNA回旋酶 gyrase 2 对G 菌 拓扑异构酶 topoisomerase IV 2 其他可能机制 诱导DNA的SOS修复 引起DNA错误复制 从而造成基因突变 导致细菌死亡使细菌产生新的肽聚糖水解酶或自溶酶 使糖
5、肽降解而改变了细胞壁肽聚糖成分 最终导致细菌产生溶菌抗菌后效应 作用机制 DNA回旋酶的作用 DNA复制 转录 重组与修复均要求DNA为负超螺旋状在DNA复制和转录时 负超螺旋结构必须先解旋 导致正超螺旋状DNA形成 DNA回旋酶的功能在于使正超螺旋状DNA恢复负超螺旋结构 细菌DNA回旋酶为四聚体 2 2 作用于正超螺旋 亚基 切断后侧双链 开口活性 nickingactivity 亚基 介导ATP水解供能 前侧双链后移 亚基 封闭切口 封口活性 closingactivity 最终使正超螺旋变为负超螺旋 DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点 DNA回旋酶 切断后侧双链 在前侧封闭切口 Quino
6、lones 正超螺旋DNA 负超螺旋DNA 喹诺酮类抑制DNA回旋酶切口活性与封口活性 问题喹诺酮类药物能否影响人体DNA复制 哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶 而含有概念及机制上相似的拓扑异构酶 喹诺酮类仅在很高浓度才能将其抑制 故喹诺酮类对细菌的选择性高 而对人体的不良反应少 拓扑异构酶 的作用 拓扑异构酶 topoisomease 四聚体C2E2 为解链酶 可在DNA复制时将环连缠绕的子代DNA解环连 拓扑异构酶IV 解环连 喹诺酮类药物的作用机制 拓扑异构酶IV 解环连 Quinolones 喹诺酮类抑制拓扑异构酶IV的解环连活性 阻碍细菌DNA复制 细菌死亡 耐药性 特点 本类之间
7、有交叉耐药性 与其他抗菌药物之间无交叉耐药 耐药菌 金葡菌 肺炎球菌 大肠埃希菌 粪肠球菌机制 1 DNA回旋酶变异 gyrA突变所致 或拓扑异构酶变异 降低对药物的亲和力 2 外膜通透性降低 如 OmpF缺失 3 外排体系增强 外排泵 体内过程 吸收 PO吸收良好 血药浓度高 但可螯合多价阳离子如Fe2 Ca2 Mg2 Zn2 等使F 分布 血浆蛋白结合率低 穿透性好 分布广泛 肺 肾 尿 胆汁 前列腺组织中浓度 血浓 脑脊液 骨组织 前列腺液中浓度 血浓 代谢与排泄 氧氟沙星 左氧氟沙星 洛美沙星和加替沙星约80 以上以原形经肾脏排出 抗菌作用 抗菌性质 广谱 杀菌抗菌谱 对需氧的G 菌
8、包括铜绿假 有强大杀灭作用 对大多数G 菌 包括金葡菌和产酶金葡 作用良好 对分枝杆菌 军团菌 支原体 衣原体 厌氧菌有作用 第4代抗厌氧菌作用最强 1 呼吸系统感染 1 青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染 首选莫西沙星 或 万古霉素 2 支原体 衣原体 军团菌感染 左氧氟沙星 莫西沙星替代大环内酯类 3 结核病和非典型分枝杆菌感染 环丙沙星 左氧氟沙星 氧氟沙星 临床应用 2 肠道感染及伤寒 菌痢 鼠伤寒 猪霍乱 沙门菌胃肠炎 首选伤寒 副伤寒 首选氟喹诺酮类 头孢曲松 临床应用 临床应用 3 泌尿生殖道感染 1 对单纯性 复杂性尿路感染 宫颈炎 前列腺炎等均有效 2 淋病 首选环丙 氧氟 内酰
9、胺类 3 铜绿假单胞菌性尿道炎 首选环丙沙星 4 其他骨骼系统感染包括革兰阴性杆菌骨髓炎和骨关节感染皮肤软组织感染包括革兰阴性杆菌所致五官科感染和伤口感染 临床应用 不良反应 1 胃肠反应 环丙 氧氟 培氟 易引起 2 中枢神经系统毒性 兴奋 表现头痛 失眠 重者精神异常 抽搐 惊厥等 常见于用量过大 有精神病 癫痫病史 与茶碱类 NSAID合用机制 Quinolones抑制 氨基丁酸 GABA 与受体结合 Quinolones抑制茶碱类代谢 NSAID使Quinolones对GABA抑制增强 3 皮肤反应及光敏反应 28 司氟 氟罗 洛美最多见 莫西 无 左氧氟 极低 表现 皮疹 血管神经性
10、水肿 光照部位瘙痒 糜烂 皮肤脱落等 偶致过敏性休克 不良反应 4 软骨损害 1 幼龄动物负重关节软骨损害 2 儿童用药后出现关节肿痛 培氟 氟罗 多见 诺氟 环丙 无 5 其他 肝肾功异常 跟腱炎 心脏毒性 眼毒性等 不良反应 第一个用于临床的氟喹诺酮类药 抗菌谱广 抗菌作用明显比吡哌酸强 对铜绿假单胞菌有一定抗菌活性 为口服制剂 口服易受食物影响 空腹服血药浓度明显升高 2 3倍 以尿 粪药物浓度较高 主要用于 肠道和泌尿生殖道感染 淋病 因对骨组织有影响 故孕妇 哺乳期妇女 儿童不用 常用氟喹诺酮类药物的特点 诺氟沙星 norfloxacin 氟哌酸 1 高效 广谱抗菌药 目前喹诺酮类中
11、体外抗菌活性最强者 对一些氨基糖苷类 第三代头孢菌素耐药菌株也有效 对多数厌氧菌不敏感 2 主要用于 各系统感染3 不良反应 可诱发跟腱炎和跟腱断裂 老年人和运动员甚用 其他同诺氟沙星 环丙沙星 ciprofloxacin 1 高效 广谱抗菌药 与环丙沙星相似 另外对沙眼衣原体和部分厌氧菌有效 2 口服吸收快而完全 分布广 尿中 胆汁中浓度高 胆汁中为血中7倍 3 主要用于敏感菌引起的感染 1 呼吸道感染 尿路及肠道感染 2 皮肤软组织感染 盆腔感染 3 结核病 应和其它抗结核药合用 4 不良反应 同环丙沙星 氧氟沙星 ofloxacin OFLX 抗菌活性比氧氟沙星强 对厌氧菌 支原体及军团
12、菌有较强的杀灭作用 口服吸收完全 生物利用度接近100 应用 敏感菌引起的各种急慢性感染 难治性感染 不良反应是第三代喹诺酮类中发生率最低者 主要是胃肠道反应 左氧氟沙星 levofloxacin 德国Bayer公司研制开发 1999 9德国首先上市 我国2002年上市 1 高效 广谱 2 对大多数G G 结核菌 衣原体 支原体 厌氧菌活性强 3 不良反应发生率低 几乎无光毒性 莫西沙星 moxifloxacin 对幼年动物可引起软骨的损害 所以儿童 孕妇不宜用 哺乳妇服药期间停止哺乳 可引起中枢神经不良反应 故有癫痫 惊厥史者不宜用 与阻断中枢GABA和受体结合有关 过敏反应 药疹 红斑 光
13、敏反应等 特别是接触日光部位 应避免阳光直射 以免发生光敏性皮炎 不与抗酸药合用 降低生物利用度 环丙沙星 氟秦酸等可降低50 90 这是由于抗酸药的Mg2 Al3 与喹诺酮类药物形成络合物所致 可抑制茶碱类 咖啡因 抗凝血药代谢 用药注意 第二节磺胺类药物和甲氧苄啶 氨苯磺胺分子中有一个苯环 一个磺酰胺基 N1上 和一个对位氨基 N4上 抗菌作用与磺酰胺基和对位氨基密切相关 对位上游离氨基是抗菌活性必须的基团 构效关系 4 1 基本结构 对氨基苯磺酰胺 1 对位氨基必须保持游离状态 才有抗菌作用 如取代其中一个氢原子 药效大大减弱 必须在体内恢复游离对位氨基后才能发挥作用 例如 琥珀酰磺胺噻
14、唑 SST 酞磺胺噻唑 PST 必须在体内游离 恢复游离氨基后才能发挥作用 2 磺酰胺基上的氢被取代 抗菌作用增强 根据这一原理 合成了许多具有抗菌作用的磺胺药 如SD 磺胺甲基异恶唑 3 磺酰胺基一个氢原子 R1 被杂环取代可获得口服易吸收的磺胺药 SD 磺胺异恶唑等 4 对位氨基上一个氢原子 R2 被取代可得到口服难吸收的磺胺药 如柳氮磺胺吡啶 1 肠道易吸收的磺胺类 全身应用的磺胺药 根据血浆半衰期又分为短效类 血浆半衰期不足2 8小时 磺胺异恶唑 SIZ 中效类 血浆半衰期在10 17小时 磺胺嘧啶 SD 长效类 血浆半衰期在30 48小时以上 磺胺多辛 2 肠道不易吸收的磺胺药 主要
15、用于肠道感染 SASP 柳氮磺胺吡啶 3 外用的磺胺药 SD Na 磺胺醋酰钠 SD Ag 磺胺嘧啶银 分类 抗菌谱广 对多数G 菌及G 菌都有抑制作用 1 G 菌 溶血性链球菌 肺炎球菌 2 G 菌 脑膜炎球菌 淋球菌 鼠疫杆菌等3 痢疾杆菌 大肠杆菌 变形杆菌 沙眼衣原体 放线菌 疟原虫等也有效 4 SMZ 新诺明 对伤寒杆菌有效 SML 磺胺脒隆 与SD Ag对铜绿假单胞菌有效 抗菌作用 对磺胺敏感的细菌不能直接利用周围环境中的叶酸 只能利用PABA和二氢蝶啶合成二氢叶酸 再经二氢叶酸还原酶形成四氢叶酸 参与核酸代谢 磺胺药与PABA化构相似 可相互竞争二氢叶酸合酶 从而组止敏感菌二氢叶
16、酸的合成 最终影响核酸的合成 达到抑菌的目的 抗菌机制 细菌产生更多PABA 导致磺胺类药物竞争力降低 细菌二氢叶酸合酶发生改变 对磺胺类药物亲和力下降 细菌改变叶酸合成途径 直接利用外源性叶酸 细菌灭活药物能力增强 如乙酰转移酶活力增强 药物通透力降低 耐药机制 吸收 1 口服易吸收磺胺药吸收快而完全 2 口服不易吸收的磺胺药在肠道可保持较高的浓度 必须在肠腔内水解 使对位氨基游离后才能发挥抗菌作用 分布与代谢SD脑脊液浓度高 流脑多用SD 主要在肝代谢 排泄磺胺药以游离型和乙酰化型从肾排泄 磺胺药在尿中溶解度受尿液中pH影响很大 在酸性尿中溶解度降低 易析出结晶 损害肾脏 体内过程 1 肾损害 在酸性尿中易析出结晶 可出现血尿 结晶尿 管型尿 严重者可出现少尿 尿闭甚至尿毒症 预防 碱化尿液多饮水定期查尿老年人 脱水 肾功能不良及少尿者不用 不良反应 2 过敏反应 多见 有些比较严重 3 血液系统粒细胞缺乏症 血小板减少性紫癜 再障等4 其它 1 黄疸 新生儿 早产儿 可能与肝功能发育不全 对血中游离胆红素处理能力差 而磺胺药与胆红素竞争血浆蛋白结合部位 使血中游离胆红素增加 引起
