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1、细菌耐药趋势及合理使用抗菌药物的策略 1 In1929Flemingsaid Thetimemaycomewhenpenicillincanbeboughtbyanyoneintheshops Thenthereisthedangerthattheignorantmanmayeasilyunder dosehimselfandbyexposinghismicrobestonon lethalquantitiesofthedrugmakethemresistant 2 关键词 抗微生物药物耐药 耐药的影响住院时间延长死亡率增加经济负担增加经验治疗的选择 3 全球的GNB耐药问题 1 氟喹诺酮的耐
2、药2 产酶 从广谱到超广谱 从医院到社区2000以前 TEM SHV Kleb 引起NI 目前 CTX M ECO NI CI UTI 菌血症3 MDR和PDR的非发酵菌4 新抗菌药物的开发相对匮乏 4 一 细菌耐药趋势 一 瑞金医院2005年住院患者GN耐药性分析 5 05Eco967 6 05Kpn414 7 04Ecl104 8 05Pae442 9 二 全国监测资料 针对革兰阴性杆菌 10 1994 2003历年收集革兰阴性菌株 strains 11 PercentagesusceptibilityGram negativeisolates 2003 12 1994 2003间1868
3、株大肠杆菌的总体敏感率 NPRS 13 PercentageofsusceptibilityE coli 2003 14 1994 2003间1409株肺炎克雷伯菌的总体敏感率 NPRS 15 PercentageofsusceptibilityK pneumoniae 2003 16 1994 2003间902株阴沟肠杆菌的总体敏感率 NPRS 17 PercentageofsusceptibilityE cloacae 2003 18 1994 2003年2464株绿脓杆菌总体敏感率 NPRS 19 PercentagesusceptibilityP aeruginosa 2003 20
4、二 细菌获得耐药性的条件 存在耐药机制 天然 突变 获得 抗菌药物的选择作用耐药突变株的播散 21 MRSA的发生率与三代头孢使用量的关系 美国 纽约 22 大量使用亚安培南的后果 P 0 001 P 0 05 RahalJJ etal JAMA1998 280 1233 23 亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性研究 LepperPM etal AntimicrobAgentsChemother 2002 46 2920 2925 24 耐药发生率和氟喹诺酮类使用量的关系 Years NeuhauserMMetal JAMA2003 289 885 888 25 附加损害 关键词 26
5、抗菌治疗的附加损害 附加损害 一词指的是抗菌治疗引起的生态学不良反应 选择出耐药菌株 出现不希望的发展 如耐药菌的定殖或感染 PatersonDLetalClinInfectDis2004 38 Suppl4 S341 S345 27 对抗生素耐药菌的选择作用 使用头孢菌素和喹诺酮导致的 附加损害 药物种类 选择的病原体第三代头孢菌素耐万古霉素的肠球菌 VRE 产超广谱 内酰胺酶的克雷白菌耐 内酰胺类的不动杆菌艰难梭状芽孢杆菌喹诺酮类耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌 MRSA 耐喹诺酮的革兰阴性杆菌 耐碳青霉烯的非发酵菌 包括铜绿假单胞菌 引自PatersonDLClinInfectDis2004
6、38 Suppl4 S341 S345 28 耐药是选择出来的 敏感菌落中存在着自发的突变菌株 SandersCC SandersWE JInfectDis1986 154 792 800 29 共选择的一般机制 对X敏感 MIC 8mcg ml 对X耐药 MIC64mcg ml X20mcg ML 对Y耐药 MIC64mcg ml 敏感菌落中存在着自发的突变菌株 同时对X和Y抗生素耐药 给予X抗菌素后 因为敏感菌株的相继死亡 突变菌株被选择出来 耐药的克隆繁殖并成为临床表现 同时对X和Y耐药 即使没有使用Y抗菌素 30 三代头孢菌素过量使用 ESBLs 大肠杆菌 肺克 其他肠杆菌科MRSA
7、甲氧西林耐药金葡菌VRE 万古霉素耐药肠球菌 31 减少抗生素使用以减少耐药优化抗生素使用以减少耐药 三 合理使用抗菌药物的策略 32 处方干预 一 减少抗生素整体用量 规范使用指南咨询专家 33 抗生素的广泛应用台湾 2001年以前 社区抗生素的广泛应用65 4 用于呼吸道感染 RTI 1 3用于急性上呼吸道感染 URTI 医院外科预防的不合理应用 使用时机和持续时间 ICUs内的广泛应用农业和畜牧业的广泛应用耐万古霉素肠球菌VRE 环丙沙星耐药的沙门菌HsuehPRetal MicrobialDrugResist2001 7 373 82 LuhKTetal AntimicrobAgent
8、sChemother2000 44 3374 80 LiuYC Lancet1999 354 1360 ChiuCHetal NEnglJMed2002 346 413 9 McDonaldLCetal JFormosMedAssoc2001 100 5 13 McDonaldLCetal JMicrobiolImmunolInfect2001 34 97 102 34 耐药控制策略台湾疾控中心 COA 2001 从非处方药品清单中剔除Antibiotic在上呼吸道感染URTI中控制使用外科预防的合理应用Antibioticinterventioninhospitalsettings减少动物应
9、用 35 我国政策 非处方 处方医保限制处方限制抗菌药物临床应用指导原则督察医药分离 36 二 替换抗菌药物以减少耐药 替换抗菌药物使用低耐药倾向的药物使用顺序在个体中在病房中 多样化选择vs轮换使用 37 理想的替换抗菌药物的条件 考虑疗效问题替换抗菌药物一定是有效的考虑耐药问题不引起自身耐药不引起其它抗菌药物的耐药 附加损害 38 抗生素干预策略 Antibioticsintervention 定义 针对一定范围内出现的耐药细菌的爆发流行 以治疗耐药菌感染 控制耐药菌流行为目的 策略性选择抗感染用药方案 步骤 减少三代头孢菌素的使用预防并减少ESBLs发生预防并减少耐万古霉素肠球菌 VRE
10、 发生替代三代头孢菌素 39 用于进行抗生素干预药物选择 对主要耐药细菌有效目的不同 选用药物不同 如针对ESBLS AmpC等不同目的选择对应药物 不应诱导出其他耐药菌已证实的治疗各种感染临床疗效和安全性临床干预有效的依据 40 抗生素干预 替代三代头孢 用药后的结果 Rahal etalJAMA 1998 280 1233 37 Smith etal 1999 Chest KerryM Empey etal Pharmacotherapy22 1 81 87 2002 41 Rahal etalJAMA 1998 280 1233 37 纽约M C Queens医院 1995 96抗生素干
11、预结果 42 2004年最新抗生素干预试验报道 阿根廷的一家250张病床的教学医院试验时间为2002年7月 2003年6月第一阶段为 基线期 2002年7 12月 主要使用广谱头孢菌素 头孢他啶 作为经验用药第二阶段为 干预期 由药房控制 几乎全部广谱头孢菌素 头孢他啶 被哌拉西林 他唑巴坦所替代观察2阶段间的药物用量差异与耐药菌发生率间的差异与相关性 CarlosBantar etal AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2004Feb 48 2 392 395 试验背景 43 2004年最新抗生素干预试验报道 试验结果 CarlosBantar etal
12、AntimicrobialAgentsandChemotherapy 2004Feb 48 2 392 395 44 Pena etal AntimocrobAgentsChemother1998 42 53 8 西班牙巴塞罗那Bellvitge医院抗生素干预策略的成效 93年1 8月ESBLs日益严重 93年9月减少三代头孢菌素使用增加亚胺培南的使用 94年1月特治星加入干预 与亚胺培南同时使用 94年5月开始增加特治星用量 同时减少亚胺培南和三代头孢使用后 ESBLs发生率才开始明显下降 45 克里夫兰退役老兵医院抗生素干预结果 RiceLetal ClinInfectDis1996 23
13、 118 24RiceL Pharmacotherapy1999 19 8Pt2 120S 128S 耐药率 抗生素用量 g 46 多重耐药肺炎克氏菌的爆发流行 医院A慢性病患者 长期留置尿管医院B急性病患者 尤其是实体器官移植病房PFGE医院A为单克隆株医院B为多克隆株 PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 Dr Patterson进行的抗生素干预试验 47 干预措施 医务人员的宣教上级医生查房内科大查房减少头孢他啶的使用能够降低多重耐药肺炎克氏菌的感染不实行限制抗生素的政策强调感染控制措施
14、接触隔离对尿或粪便培养进行监测 医院A PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 Dr Patterson进行的抗生素干预试验 48 抗生素使用与耐药性 医院A PattersonJetal InfectControlHospEpidemiol2000 21 455 458 PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 49 抗生素使用与耐药性 医院B PattersonJetal InfectionCo
15、ntr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 50 A医院 B医院结论 减少头孢他啶用量可以降低头孢他啶和哌拉西林 他唑巴坦的耐药率哌拉西林 他唑巴坦用量增加 哌拉西林 他唑巴坦本身的耐药率不增加由于耐头孢他啶肺炎克氏菌减少 亚胺培南的用量相应减少抗生素耐药的铜绿假单胞菌或鲍曼不动杆菌减少 PattersonJetal InfectionContr andHospitalEpidemiology 2000 21 455 458 51 三代头孢是ESBLs和AmpC酶的诱导剂 哌拉西林 他唑巴坦的诱导性极低目前细菌对哌拉西林 他唑巴坦耐药的主要原因过度使
16、用三代头孢菌素后诱导细菌产ESBLs和AmpC酶造成的多重耐药和交叉耐药 而不是使用哌拉西林 他唑巴坦引起 产ESBL和AmpC酶细菌在不同病人间的交叉感染 造成了耐药菌分离率高哌拉西林 他唑巴坦使用 三代头孢用量 去除ESBLs和AmpC酶的诱导因素 降低产ESBLs和AmpC细菌的分离率 降低多重耐药菌分离率和交叉感染机会 哌拉西林 他唑巴坦耐药率降低 三代头孢敏感性恢复 哌拉西林 他唑巴坦用量增加 耐药率降低的解释 JanE Pattersonetal InfectionControlandHospitalEpidemiology Vol 21 No 7 2000 52 组成跨学科工作小组感染科医师药剂师1994 1997三年的研究期干预措施减少第三代头孢菌素的使用减少亚胺培南和万古霉素的使用增加广谱青霉素 酶抑制剂和氨基糖苷类药物的使用增加感染控制的措施 美国印地安那州Methodist医院抗生素干预研究 VRE干预 微生物学专家感染控制人员 Smith etal 1999 Chest 53 通过抗生素干预措施控制VRE的发生率 1 肿瘤病房的VRE寄殖率50 经验性治疗所选用
