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1、李永平DoctorLi BRAF基因突变在甲状腺乳头状癌中的临床应用 2014 04 23 目录CONTENTS 相关文献回顾 1 BRAF文献回顾 BRAF文献回顾 BRAF文献回顾 BRAF基因介绍 2 PTC中BRAF基因突变的分布 TheworldwideprevalenceofBRAFmutationsinPTC Endocrine RelatedCancer 2006 13455 464 文献结论 B RAFV600Emutationwasfoundin99outof260PTCs 38 TheB RAFV600Emutationwaspresentin48 3 ofcasesof
2、classicPTC 85outof176 in17 6 nineoutof51 offollicularvariantsofPTC in21 7 fiveoutof23 ofotherPTCvariantsandinnoneofthetenpoorlydifferentiatedtumors TheB RAFV600Ewascorrelatedwithanolderageatdiagnosis P 0 01 Endocrine RelatedCancer 2006 13455 464 BRAF基因突变的致病机理 Themodelillustratesthetwomajorsignalingp
3、athways thePI3K AktandtheMAPkinasepathways Theincreasingcolorintensityofthecirclerepresentstheincreasingprogressionandaggressivenessofthetumor MAPKpathway theRas Raf MEK MAP ERKpathway ClinCancerRes2007 13 1161 1170 PengHou DingxieLiu YuanShan etal BRAF信号通路 ExpertRev Mol Diagn FutureScienceGroup 201
4、2 BRAF蛋白与KRAS蛋白同为RAS RAF MEK ERK信号通路中上游调节因子 在MAPK ERK信号通路中起着举足轻重的作用 通过这些途径 将胞外信号转化为胞内信号 从而有效应对外界的信号刺激 调节细胞的生长 增殖 分化 抑制细胞的凋亡 AdP RAS BRAF MEK ERK ERK Nucleus Nucleargeneregulation Figure1 MolecularsignalingoftheMAPkinasepathway RTKdimerizesuponligand growthfactor cytokineandhormone bindingandacquires
5、ikinasedomain leadingtoactivationofRASviaaseriesofAdPs Throughcascadephosphorylationevents theactivatedRASrecruitsBRAFtothecellmembraneandactivatesit BRAFthenactivatesdownstreamMEK whichinturnactivatesERK TheactivatedERKtranslocatesfromcytosolintonucleustoregulategeneexpression AdP Adaptorprotein RT
6、K Receptortyrosinekinase AdP MAPK通路 ActivationofMAPKsignalingpathwaybyRAS RET PTCandBRAFV600Emutations JChinMedAssoc March2010 Vol73 No3 MAPK通路负反馈 JChinMedAssoc March2010 Vol73 No3 ProposedmodeloffeedbackinhibitionintumorcellswithRET PTCorRTKsandwithBRAFV600E BRAF与PTC 3 BRAF基因突变的临床应用 协助诊断 判断预后 指导治疗
7、PTC BRAF突变 BRAF基因突变在FNAB中的应用 BRAF基因突变与临床病理特征分析 32个研究6372个患者2个前瞻性2个常规行CND淋巴结转移临床分期甲状腺外侵犯肿瘤大小性别年龄多发病灶有无包膜亚型血管侵犯年龄与血管侵犯无统计学意义 BRAF基因突变预测DFS BRAF基因突变阳性患者更可能 OR 3 06 95 CI 1 10 8 47 P 032 产生PTC的持久性 复发 通过细针穿刺细胞学标本检测BRAF突变状态 对PTC的持久性 复发的评估具有重要的预后价值 XingM etal JClinOncolJUNE20200927 2977 2982 对FNA不能确诊的患者的治疗
8、策略 对于细胞学诊断不确定的细针穿刺样本进行BRAF分析 BRAFV600E呈阴性 如果该患者没有其他风险因素 BRAFV600E呈阳性患者 6 12月后再次接受穿刺检查 全甲状腺切除 中央淋巴清扫术 YaleUniversity AdebowaleJ etal ReflexBRAFTestinginThyroidFine NeedleAspirationBiopsywithEquivocalandPositiveInterpretation AProspectiveStudy Thyroid 2011 7 21 717 723 BRAF基因突变在CND中的应用 文献解读 4 JAMA解读 研
9、究概况 不同研究中心死亡相关分析 BRAF总突变45 7 总死亡 56人占3 其中45人BRAF基因突变占80 4 总死亡 BRAF 5 3 BRAF 1 1 不同病理类型死亡相关分析 Alltypes 56 1849 3 0 45 845 5 3 11 1004 1 1 001Conventional 39 1233 3 2 33 659 5 0 6 574 1 0 001Follicularvariant 6 411 1 5 4 82 4 9 2 329 0 6 02 年龄及临床特征死亡相关分析 有明显统计学意义 年龄大于45岁尤其大于60岁无明显统计学意义 无淋巴结转移无远处转移甲状腺外
10、侵犯StageI II III肿瘤大小 Kaplan Meier生存曲线 Kaplan Meier生存曲线分层 Kaplan Meier生存曲线年龄 结论 BRAFV600E基因突变与PTC总死亡率明显相关 80 4 BRAFV600E基因突变不是PTC死亡率预测的独立因子 但给研究其分子机理及其他基因提供了依据 VEGF c MET等 更有利于分层研究 为PTC的预后判断及治疗提供了一定的依据 鉴于PTC总体生存期长 随访时间短 其死亡率相关性的原因尚不清楚 有待进一步研究 NEJM解读 研究概况 结论 在FNBA PTC中 如果细胞病理学不能确定 BRAFV600E基因表达分类预测良性的价值大于恶性 仍有15 的甲状腺癌不能为全切除或不全切除提供依据 基因表达细胞学区分良 恶性敏感性为100 良性特异性为70 故不能用于测定良性病变 为细胞学不能确定的甲状腺结节手术与否提供一定依据 减少二次手术 展望 5 个体化 科研 建立前瞻性多中心随机对照研究 BRAFV600E基因在PTC手术中指导CND指南 对所有DTC患者均应进行术后AJCCTNM分期和复发风险度低 中 高危分层 以助于预测患者预后 指导个体化的术后治疗和随访方案 交流患者医疗信息 推荐级别A 问题讨论 Thanks
