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1、 1 第九章精神分裂症的药物治疗 2 一 发病机制和临床表现 3 精神分裂症是以基本个性的改变 思维 情感 行为的分裂 精神活动与现实环境之间互不协调为主要临床特征的一类常见精神病 即 精神分裂 之意 4 临床表现 1 感知觉障碍 幻觉2 思维障碍 妄想思维联想障碍 交谈 费劲 思维贫乏3 情感障碍 情感迟钝或淡漠4 意志与行为障碍 1 意志减退行为被动 退缩 2 紧张综合征 紧张性木僵和紧张性兴奋 5 阳性症状 幻觉 妄想 恐惧 思维瓦解 阴性症状 情感淡漠 意志活动减退或缺乏 情绪退缩 语言内容贫乏 快感体验丧失等 混合型 认知障碍 记忆缺陷 智能低下 社会功能受损 精神分裂症根据临床症状
2、不同分为I II型 I型以阳性症状为主 II型以阴性症状为主 6 发病机制 遗传因素 脑组织结构和功能异常 社会心理因素 其它 多巴胺学说5 HT学说氨基酸递质学说 脑内神经递质的异常 7 脑内DA功能亢进 苯丙胺 抑制DA的再摄取 提高内DA的水平 能使正常人产生幻觉和妄想等精神病性症状 阻断D2受体的药物可用来治疗精神分裂症的阳性症状 PET研究发现未经抗精神病药物治疗的患者纹状体D2受体数量增加 8 中脑 边缘系统和中脑 皮质通路主要存在D2样受体 D2 D3 D4 精神分裂症是这两条通路的D2样受体功能亢进所致 其中D4亚型特异性存在于这两个DA通路 与精神分裂症发生和发展密切相关 目
3、前仅发现氯氮平对其有高亲和力 黑质 纹状体通路存在D1样受体和D2样受体中的D2 D3亚型 其中D3为突触前受体 负反馈调节 结节 漏斗部主要存在D2样受体中的D2亚型 D1样受体 D1 D5D2样受体 D2 D3 D4 9 中枢谷氨酸功能不足可能是精神分裂症的病因之一 使用磁共振波谱技术 发现精神分裂症产生谷氨酸的关键酶含量下降 谷氨酸生成减少 谷氨酸受体拮抗剂如苯环己哌啶 PCP 可引起一过性精神症状 出现幻觉及妄想 同时也会导致情感淡漠 退缩等阴性症状 氨基酸类神经递质假说 10 吲哚胺衍生物麦角酸二乙酰胺 LDS 使突触间隙五羟色胺 5 HT 减少 导致以病程短 知觉障碍明显 行为紊乱
4、等一系列阳性症状为特征的类精神分裂症 有研究发现精神分裂症患者血浆5 HT比正常对照组低 尤以兴奋性患者降低更为明显 这提示阳性症状与5 HT功能低下有关 但有研究发现5 HT增加与精神分裂症认知障碍 孤独 退缩迟滞有关 对照研究发现安静型患者5 HT明显高于兴奋型 无急性症状的精神分裂症患者尿5 HIAA也明处高于有急性症状者 阳性症状 5 HT减退 阴性症状 5 HT功能亢进 11 脑内神经递质 受体功能失调假说 第一级 大脑皮层前额叶 PFC 谷氨酸 glutamicacid Glu 第二级 中间神经元Y一氨基丁酸 GABA 第三 四级 中脑腹侧被盖核 VTA 边缘结构伏膈核 NAc 杏
5、仁核等 多巴胺 DA 或5 经色胺 5 HT 神经元 DA和5 HT神经系统回返调控皮层的Glu能神经功能 构成反馈环路 成为级联效应 12 皮层下结构释放DA过多 D2受体功能亢进 造成精神分裂症的阳性症状 PFC的D1受体功能不足 导致阴性症状 13 二 常用抗精神病药物及药理学特点 一 分类 吩噻嗪类 硫杂蒽类 丁酰苯类 苯甲酰胺类 二苯二氮卓类 其他类 14 1 第一代抗精神病药 传统 典型 多巴胺D2受体 锥体外系反应和催乳素增多 低效价 高剂量 氯丙嗪 高效价 低剂量 氟哌啶醇 临床药理特征低效价高效价抗幻觉 妄想相当相当镇静较强较弱锥体外系反应少而轻多而严重心血管副作用多而严重少
6、而轻外周抗肾上腺素作用外周抗胆碱作用内分泌影响变态反应 较多较强 较少较弱 15 2 第二代抗精神病药 非传统 非典型或新型 较少或不产生锥体外系症状和催乳素水平升高 DA 5 HT受体拮抗剂 利培酮 齐哌西酮 一定的比例同时阻滞D2 5 HT2A受体 多受体作用药 氯氮平 奥氮平 喹硫平 DA受体 5 HT受体 肾上腺素 受体 组胺H1 M胆碱受体 DA系统稳定剂 阿立哌唑 aripirazole 对D3 D4 5 HT1A 和5 HT2C受体的效能为完全激动剂的40 80 对D2受体的效能为20 30 对5 HT2A受体的效能 5 对突触前D2受体和5 HT1A受体是部分激动剂 对突触后D
7、2受体和5 HT2A受体是拮抗剂 16 二 药代动力学 一般多为二室模型 相T1 2 1 6 2小时和 相T1 2 7 5 35小时 平均20 40小时 影响t1 2的重要因素 遗传和年龄 主要在肝脏由细胞色素酶 CYP酶 代谢 其活性有个体和种族差异 并且受到联用药物的抑制或诱导 CYP1A2氯氮平 奥氮平CYP2D6氟哌啶醇 奋乃静 利培酮 甲硫哒嗪 奥氮平 阿立哌唑CYP3A3 4氯氮平 阿立哌唑 奎硫平 17 1 中枢神经系统 1 镇静和安定作用 安静 嗜睡 自主活动减少 长期服用可产生耐受性 但抗精神病作用不耐受 2 在不引起镇静作用的剂量范围内 选择性抑制条件性迴避反应 抑制激怒反
8、应 3 脑电效应 氯丙嗪能使正常EEG变慢 快 波减少 精神分裂症病人 波往往增多 经治疗精神症状好转后 波也趋于正常 4 降低惊厥阈值作用 抗精神病药物增强杏仁核自发放电 可引起惊厥发作 致惊作用因剂量 药物而异 亦与加药过快或个体敏感性有关 三 药理作用 18 5 镇吐作用 但对前庭刺激引起的呕吐无效 氯丙嗪尚有抑制呃逆作用 6 多数抗精神病药可抑制体温调节功能 用于人工冬眠和低温麻醉 7 强化镇静催眠药 镇痛药和麻醉药的效应 增强其中枢抑制作用 2 骨骼肌和运动系统 致僵和锥体外系反应 3 植物神经系统 抗胆碱作用 扩瞳 视物模糊 青光眼 排尿困难 尿潴留 肠蠕动减少 便秘 麻痹性肠梗阻
9、 记忆障碍 4 心血管系统 心电图的改变 体位性低血压等 5 内分泌系统增加催乳素释放 男性乳房发育和溢乳 抑制黄体激素 LH 和卵泡刺激素 FSH 可导致月经不调 闭经和性功能障碍 体重增加 还有增加糖尿病风险的可能 19 四 作用机制1 DA受体阻断作用 主要是阻断D2受体 中脑一皮质系统 与高级精神活动有关 中脑边缘 与情绪本能活动相关 2 5 HT受体阻断作用 主要是阻断5 HT2A受体 精神分裂症的阴性症状不是DA功能亢进 而是DA功能不足 5 HT2A拮抗剂可增强DA功能 可缓解阴性症状和EPS 5 HT2 D2受体阻断比值高者 锥体外系症状发生率低并能改善阴性症状 20 1 精神
10、方面的副作用 1 过度镇静 乏力 思睡 以氯丙嗪 氯氮平多见 2 精神运动性兴奋 轻度激活或振奋作用 可以产生焦虑 激越 利培酮 3 认知功能的影响 意识障碍 记忆定向力障碍 合用抗胆碱能药物时多见 4 药源性抑郁 初期和恢复期均可出现抑郁症状 五 不良反应和处理 21 2 锥体外系不良反应 EPS 类帕金森综合征 苯海索 东莨菪碱 缓慢加药或使用最低有效剂量 急性肌张力障碍 肌注氟哌啶醇多见 张口 伸舌 斜颈 东莨菪碱 苯扎托品 苯海拉明 二乙氨苯嗪 换药 减量 静坐不能 无法控制的激越不安 不能静坐 反复走动或原地踏步 重者可出现焦虑 易激惹 减量 普萘洛尔 地西泮 二环己丙醇 苯海索 东
11、莨菪碱通常无效 为DAR阻断引起Ach能神经功能亢进所致 用苯海索防治 22 迟发性运动障碍 TD 持续用药几年后发生 不自主的刻板运动 颊 舌 咀嚼综合症 吸吮 舔舌 鼓腮 停药 换药 尽量使用非典型药物 卡马西平 氯硝西泮 异丙嗪 维生素E 为长期阻断DAR导致DAR 所引起 禁忌使用抗胆碱药 停用 试用拟胆碱药物 毒扁豆碱 二甲氨乙醇 23 少见而严重 死亡率高达20 30 意识障碍 肌肉强直 高热和植物神经功能紊乱 多汗 血压不稳 心动过速 白细胞升高 肌酸磷酸激酶 CPK 和转氨酶浓度升高 加量过快 脱水 合并躯体疾病 效价高药 频繁换药 多药合用 停用抗精神病药物 给予支持性治疗
12、如补液 降温 金刚烷胺 溴隐亭 肌松药 3 其他 1 神经拮抗药恶性综合征 24 2 癫痫发作 多见于氯氮平 应减药 停药或加用抗癫痫药 4 抗胆碱副作用 口干 视力模糊 排尿困难 便秘 青光眼症状加重等 5 心血管系统 体位性低血压常见 氯丙嗪静脉注射时最容易出现 部分抗精神病药可导致心电图的QT间期延长等 6 代谢和内分泌的副作用7 造血系统 氯氮平可导致粒细胞减少甚至缺乏 8 肝脏副作用 谷丙转氨酶 ALT 升高 胆汁郁积性黄疸 9 皮肤 药疹 接触性皮炎 光过敏 皮肤色素沉着等 均应积极处理 减药 停药或换药 并对症处理 25 10 过量中毒 一次服用过量可引起急性中毒 以进行性意识障
13、碍为显著特点 可见肌张力障碍 抽搐和癫痫发作 常有严重低血压以及心律失常 体温降低 对症处理 积极洗胃 透析 利尿 催吐 大量输液 注意维持正常体温 应用抗癫痫药物控制癫痫 哌醋甲酯 利他林 由于多数抗精神病药物蛋白结合率较高 血液作用有限 抗精神病药是 受体阻断剂 发生低血压时只能用作用于 受体的升压药如阿拉明和去甲肾上腺素等升压 禁用肾上腺素 26 氯丙嗪 1952年巴黎精神科医生JeanDelay和PierreDeniker试用于躁狂症和精神分裂症的治疗 取得很好疗效 现代精神药理学的开始 已在临床使用近50年 至今国内许多地方仍作为首选药 镇静作用强 对阳性症状有效 对阴性症状不显著
14、甚至加重抑郁 主要用于I型 对急性患者效果好 慢性患者较差 对II型无效甚至加重病情 不良反应明显 锥体外系反应的发生率高 长期应用可引起迟发性运动障碍 内分泌改变 M受体阻断症状 便秘 眼压升高 和 受体阻断症状 血压下降 皮疹 六 常用药物 27 奋乃静 抗精神病作用强 D2受体阻断作用强 镇静 控制精神运动兴奋作用弱于氯丙嗪对心血管 肝脏 造血系统副作用比氯丙嗪轻对慢性患者疗效比较好 适用于老年 伴有躯体疾病的患者锥体外系症状为主 静坐不能 甲硫哒嗪抗幻觉妄想作用不如氯丙嗪 镇静比氯丙嗪轻兼有调整情绪 控制焦虑 抑郁的作用锥体外系症状较轻 心电改变 28 氟哌啶醇 精神病 儿童多动症抽动
15、秽语征抗幻觉 妄想 兴奋作用强 用于慢性患者治疗及控制急性兴奋燥动疗效好 锥体外系副作用严重心血管 肝脏副作用较轻舒必利 用于精神分裂症的紧张性症状 抑郁发作抗精神病作用强 对阴性症状 抑郁有效锥体外系副反应轻 内分泌改变明显 29 氯氮平 苯二氮卓类衍生物 20世纪60年代末开发成功 1974年曾经因报道1 发生致死性粒细胞缺乏症和10 粒细胞减少症而撤出市场 但因其对阴性症状的改善效果以及几乎无锥体外系症状而引起重视 被视为第一个非经典抗精神分裂症药物 目前在很多地方已作为首选药物 选择性阻断D4受体 对黑质 纹状体系统的D2 D3受体几无亲和力 无锥体外系反应和内分泌方面的副作用 5 H
16、T DA受体拮抗剂 协调5 HT和DA系统的相互作用和平衡 作用强 对其他药物无效的病例仍有效 对阳性 阴性症状都有效 对氯丙嗪引起的迟发性运动障碍也有改善作用 对情感淡漠和逻辑思维障碍改善较差 抗胆碱 抗 抗组胺副作用 粒细胞减少 30 利培酮 维思通 1984年合成 1986年试用于临床 1994年通过FDA批准 阻断D2受体和5 HT2A受体 调节平衡 改善精神分裂症阳性症状 阴性症状 情感症状 用于精神分裂症急慢性病人及其他精神病的阳性 阴性症状 改善阳性症状方面疗效与氟哌啶醇相当 小剂量镇静 锥体外系反应 抗胆碱等副作用轻 主要不良反应有静坐不能 迟发性运动障碍 激越 失眠以及泌乳 闭经等 31 由氯氮平改造而来 药理作用与氯氮平类似 阻断D2 5HT 胆碱受体 疗效相似 对精神分裂症阳性或阴性症状均有较好的疗效 没有粒细胞减少的副作用 半衰期长 30h 故可一日一次给药 治疗依从性较好 主要副作用为头晕 嗜睡 便秘 体重增加等 食欲增强和体重增加常见 易发生在治疗早期 是影响治疗的主要原因之一 奥氮平 olanzapine 32 阻断D2受体和5 HT2受体 H1受体 1受
