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1、 妊娠期血栓形成倾向及用药 广州医科大学附属第三医院药学部 黄乐珊 1 血栓形成倾向即个体容易发生血栓栓塞 也称易栓症 thrombophilla 是由于 遗传缺陷或后天获得性因素出现凝血纤溶活性失衡 导致患者容易发生血栓形成的一类病症 2 易栓症定义 是指存在抗凝蛋白 凝血因子 纤溶蛋白等遗传 性或获得性缺陷 或者存在获得性危险因素而具有高血栓栓塞倾向 2012血液学分会血栓与止血学组专家共识 3 易栓症的分类 遗传性易栓症 Inheritedthrombophilia 获得性易栓症 Acquiredthrombophilia 4 遗传性易栓症一 遗传性抗凝蛋白缺陷1 抗凝血酶缺陷 AT缺陷
2、 2 蛋白C缺陷 PC缺陷 3 蛋白S缺陷 PS缺陷 4 凝血酶调节蛋白缺陷 TM缺陷 5 组织因子途径抑制物 TFPI 基因多态性二 遗传性凝血因子缺陷 变 1 抗活化的蛋白C症 APC R 因子VLeiden突2 凝血酶原G20210A突变3 异常纤维蛋白原血症4 凝血因子XII缺陷 5 遗传性易栓症 三 遗传性纤溶蛋白缺陷 1 异常纤溶酶原血症 2 组织型纤溶酶原活化物 tPA 缺陷症3 纤溶酶原活化抑制物 1 PAI 1 增多症 4 凝血酶活化的纤维蛋白溶解抑制物 TAFI 增多 四 遗传性代谢缺陷 1 亚甲基四氢叶酸还原酶 MTHFR 变异型677T 高同型半胱氨酸血症 2 富组氨酸
3、糖蛋白增多症3 高脂蛋白a血症 6 遗传性易栓症 五 遗传性凝血因子水平升高 FVIII IX XI vWF等因子 六 血型 非O血型 7 遗传性易栓症的人种差异 8 获得性易栓症 一 易栓疾病1 抗磷脂综合征2 恶性肿瘤3 骨髓增生性疾病4 PNH5 获得性抗凝蛋白缺乏 肾病综合征 6 急性内科疾病 二 易栓状态1 高龄2 长时间制动3 创伤及手术4 妊娠和产褥期5 口服避孕药及激素替代疗法6 肿瘤放化疗 CHF 严重呼吸疾病等 7 炎性肠病 7 中心静脉插管8 使用造血生长因子9 血栓形成既往史 9 获得性易栓症 一 易栓疾病1 抗磷脂综合征2 恶性肿瘤3 骨髓增生性疾病4 PNH5 获得
4、性抗凝蛋白缺乏 肾病综合征 6 急性内科疾病 二 易栓状态1 高龄2 长时间制动3 创伤及手术4 妊娠和产褥期5 口服避孕药及激素替代疗法6 肿瘤放化疗 CHF 严重呼吸疾病等 7 炎性肠病 7 中心静脉插管8 使用造血生长因子9 血栓形成既往史 10 11 12 13 妊娠和产褥期血栓栓塞风险 妊娠期在生理上的和血流动力学上的改变增加了 血栓栓塞的风险 妊娠妇女患血栓栓塞性疾病的风险是非妊娠妇女 的4到5倍 妊娠期血栓事件大约80 发生于静脉 占妊娠妇 女的千分之0 5至2 0 静脉血栓栓塞 包括肺栓塞 在分娩中占有十万 分之1 1的死亡率 14 在美国占所有孕妇死亡的百分之九 在发展中国家
5、 孕妇的主要死因是大出血 在发达国家 大出血多数能被成功救治和 预防 而血栓栓塞性疾病成为死亡的主要原因之一 15 约75 80 妊娠相关的静脉血栓栓塞由深静脉血栓引起的 还有20 25 由肺栓塞引起 一半的静脉血栓栓塞是发生在妊娠期 而 另一半发生在产后 妊娠期发生的深静脉血栓 常见于左下肢 16 妊娠期易栓症原因 妊娠期在生理上的和血流动力学上的改变增 加了血栓栓塞的风险 高凝状态 静脉淤滞增加 静脉血流出减少 下腔静脉和盆腔静脉由于子宫的增大和孕 妇活动减少而受到压迫 凝血因子的水平的改变 17 妊娠期易栓症原因 妊娠可引起静脉淤滞 血管损伤和血液高凝 是 经典的血栓形成三要素 妊娠后黄
6、体酮增加引起静脉扩张 子宫压迫骨盆 深静脉 右髂动脉压迫左髂静脉从而引起血液淤滞 分娩可加重盆腔血管的损伤 妊娠期多项凝血因子明显增高 如因子 和 随着妊娠时间延长 抗凝蛋白 S降低 凝血因子片段F1 2和D 二聚体等 凝血和纤溶活性指标随之升高 这些改变在妊娠早期即可出现 至产后6周方可 恢复正常 18 既往的血栓病史 妊娠期间静脉血栓栓塞复发的风险增加三 到四倍 而且在所有妊娠期发生静脉血栓 栓塞的人群中 15 25 的患者是病例 易栓症 曾在妊娠期和产后发生静脉血栓栓塞性疾 病的妇女中 有20 50 存在易栓症 反复流产 获得性和遗传性易栓症都增加静脉血栓栓 塞性疾病的风险 妊娠期易栓症
7、原因 19 生理改变 肥胖 血红蛋白病 高血压 吸烟 妊娠并发症 包括手术产 妊娠期易栓症原因 20 个体最主要的孕期静脉血栓栓塞性疾病的高 危因素 是既往的血栓病史 易栓症 妊娠和分娩及其他内科情况相伴的生理改 变 妊娠期易栓症原因 21 妊娠期易栓症原因 22 妊娠期深静脉血栓栓塞性疾病 DVT 的诊断 有妊娠相关DVT的妇女中 80 以上患者有 以下两个常见初始症状 一侧肢体疼痛和肿 胀 小腿差距2cm或以上则特别提示下肢DVT 当症状或体征提示新生深静脉血栓时 建议先行近端静脉加压超声检查 推荐级别 A 级 23 妊娠期深静脉血栓栓塞性疾病 DVT 诊断 24 妊娠期的抗凝药物治疗 孕
8、期使用抗凝治疗需要特殊考虑母亲 和胎儿双方面 多数在怀孕前已使用抗凝治疗的妇女在妊娠期和产后仍需继续治疗 25 妊娠期的抗凝药物治疗 26 妊娠期的抗凝药物治疗 27 妊娠期的抗凝药物治疗 常用的抗凝药物 普通肝素 低分子肝素以及华法令 妊娠期较好的抗凝药物是肝素复合物 普通肝素和低分子肝素均不能通过胎盘 均被认为在妊娠期是安全的 28 妊娠期的抗凝药物治疗普通肝素 小剂量预防性 预防性 早孕期中孕期晚孕期 5 000Uih5 000 10 000Uih5 000 7 000Uih7 500 10 000Uih10 000Uih q12hq12hq12hq12hq12h 治疗性 10 000U
9、或以上ihq12h 监测aPTT 根据aPTT调整剂量 以aPTT控制在正常上限的1 5 2倍为宜 注射后6小时 29 妊娠期的抗凝药物治疗 普通肝素特点 在注射点出现瘀青 皮肤反应和严重过敏反应的可能性增加 普通肝素是分多次使用的 易受污染 半衰期较短 30 妊娠期的抗凝药物治疗低分子肝素LMWH预防性LMWH 依诺肝素达肝素 40mg5000U ihqdihqd 亭扎肝素4500U ihqd 31 妊娠期的抗凝药物治疗治疗性LMWH 依诺肝素达肝素 1mg kg200U kg ihih q12hqd 亭扎肝素175U kg ih qd 达肝素 100U kg ih q12h 根据体重进行调
10、整且全治疗量应用 32 妊娠期的抗凝药物治疗 低分子肝素LMWH的特点 非孕期患者低分子肝素比普通肝素的副反 应更少 低分子肝素潜在优势包括较少发生出血 可预见的治疗反应较好 肝素诱发的血小板减少症风险更小 半衰期更长 骨矿物质密度丢失较少 33 妊娠期的抗凝药物治疗 对于那些妊娠期有严重的皮肤过敏反应或 是肝素引起的血小板减少症患者 磺达肝癸钠 一种人工合成的戊多糖 可能是一种优先考虑的抗凝药物 因为达那肝素是一种与肝素敏感病人有最少交叉反应的 LMWH 34 妊娠期的抗凝药物治疗 接受治疗性或预防性抗凝治疗的妇女 如果 分娩在即 可能需在妊娠期的最后一个月或 者更早 从LMWH转变成半衰期
11、更短的普通 肝素 如果临床情况允许 另一个可供选择的方式 是停用治疗性抗凝并在24小时内引产 将药物换成普通肝素的目的与孕妇在分娩时 出血风险的关系不大 但与区域麻醉时发生硬膜外或脊髓血肿的风险有很大关系 ACOG临床指南 妊娠期血栓栓塞性疾病 35 妊娠期的抗凝药物治疗 美国局部麻醉与疼痛医学协会指南建议在末次应用预防性LMWH12小时内 或末次应用治疗性LMWH24小时内不进行椎管内 麻醉 ACOG临床指南支持每日2次5 000U普通肝素的病人可以进行椎管内麻醉 使用每日2次10 000单位或更大剂量普通肝素的病人 椎管内麻醉的安全性不明 ACOG临床指南 妊娠期血栓栓塞性疾病 36 妊娠
12、期的抗凝药物治疗 华法令 华法令是非孕期长期抗凝治疗的常用药 可能对胎儿有一定潜在损害 特别是早孕期暴露时 华法令相关的胚胎病变与孕6 12周暴露于 华法令有关 因此此类患者应重视早孕期保健 对于长期使用抗凝治疗又发现妊娠的患者 建议使用普通肝素或LMWH代替华法令 37 妊娠期的抗凝药物治疗 虽然很少用于孕期 但对于有机械性心脏 瓣膜的妊娠妇女 鉴于血栓的高风险 即 便使用普通肝素和LMWH 仍可考虑使用 华法令 这类妇女的管理需要多学科的保健途径 决定最适合的抗凝治疗 38 妊娠期的抗凝药物治疗 使用抗凝治疗时 需要特别注意的是要考虑到 妊娠期母体血容量增加了40 50 肾小球滤过增强可能
13、导致肾脏对肝素化合物排泄 增加 肝素与蛋白结合增加 普通肝素和低分子肝素的半衰期均会变短 血浆峰值浓度均会降低 因此通常需要使用更高的剂量和更频率使用药 物以保持有效浓度 39 妊娠期的抗凝药物治疗 ACOG临床指南 妊娠期血栓栓塞性疾病 40 妊娠期的抗凝药物治疗 41 妊娠期的抗凝药物治疗 42 妊娠期的抗凝药物治疗 小结 对于妊娠妇女 推荐低分子量肝素来治疗和预防静脉血栓 栓塞 而不是普通肝素 推荐级别 1B级 对于合并急性静脉血栓栓塞的妊娠妇女 建议抗凝药物的使用应至少维持到产后6周 总疗程至少为3个月 优于较短的治疗时间 推荐级别 2C级 由于华法令 低分子肝素以及普通肝素不在乳汁中
14、蓄积 且不会引起婴儿的抗凝反应 所以这些抗凝物可于哺乳期 使用 推荐级别 1B级 43 妊娠期的抗凝药物治疗 对于符合抗磷脂抗体综合征的实验室诊断 标准 并有三次或三次以上的流产史而符合抗磷脂抗体综合征的临床诊断标准的妇女 推荐产前使用预防剂量或中等剂量的普通肝素治疗 或是预防剂量的低分子量 肝素联合低剂量的阿司匹林 75 100mg d 治疗 优于不予治疗 推荐级别 1B级 44 妊娠期的抗凝药物治疗 对于有遗传性血栓形成倾向且伴有妊娠并 发症病史的妇女 建议不予预防性抗栓治 疗 推荐级别 2C级 对于有2次或2次以上的流产史 但不 符合抗磷脂抗体综合征或血栓形成倾向的诊断标准的妇女 不推荐予预防性抗栓治 疗 推荐级别 1B级 45 46
