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1、 中药成分代谢化学 沈阳药科大学中药学院 裴月湖 第一节中药成分代谢化学的概念和任务 中药成分代谢化学是研究中药有效成分在动物及人体内代谢反应的一门学科 中药药理学中药成分机体 中药代谢化学机体中药成分代谢产物 第一章总论 中药化学中草药成分化学与化学结合中草药药物化学与化学结合构效关系 全合成中草药生物化学与生物学结合生合成中草药成分代谢化学与生命学科结合的交叉学科 研究内容 1 中药成分在机体内发生代谢反应的组织 器官 部位及代谢反应发生的条件 2 代谢产物的定量分析及原形成分和代谢产物在体内或某组织器官的动态变化 3 代谢反应的机理及代谢途径 4 代谢产物的药效评价 新药的设计创新 5
2、代谢产物的提取分离 精制及结构测定 6 新的代谢化学研究方法的探讨 第二节中药成分代谢化学的目的和意义 中药代谢化学是研究 整理提高祖国医药遗产的现代科学之一 对阐明中药的有效性 探讨有效成分的作用原理 解释中药复方配伍的合理性 阐明中医辩证施治的科学内涵等都具有重要意义 此外 也是中药成分药代动力学和生物利用度研究的基础和前提 中药成分代谢化学的研究还为新的活性成分的发现 新药合成及新的前体药物的研制提供可贵的理论和实践的依据 总之 中药代谢化学的研究是中药研究中不可少的手段 在中药研究向纵深发展过程中 必将发挥更大的作用 一 中药成分的有效性与代谢化学 经数千年来的临床实践证明中药是有效的
3、 但有许多中药在用现代药理学或生物学的方法试验时常常得出无效的结论 这是由许多原因造成的 其中包括实验方法不妥当 有时是因为对有效成分的体内代谢不清所造成的 黄芩具有清热解毒作用 临床应用表明其疗效确切 其中所含的主要成分是黄芩苷及其苷元黄芩素 药理实验表明黄芩苷及其苷元黄芩素本身并无解热作用 经对黄芩苷的代谢研究表明 黄芩苷本身并不被体内吸收 黄芩苷在体内是首先被代谢成苷元黄芩素 然后吸收到体内 在体内黄芩素再进一步代谢成具有明显的解热作用的酚酸类化合物 对黄芩苷的代谢研究结果不仅说明黄芩苷是黄芩中的清热解毒的有效成分 而且也说明在制定黄芩的质量标准时不仅要控制黄芩苷的含量 而且还要控制黄芩
4、素的含量 因为黄芩素在体内吸收迅速 可以很快发挥疗效 而黄芩苷则可慢慢的代谢成黄芩素 维持血中的黄芩素所需的有效血药浓度 以达到延长药物的作用时间 秦皮具有清热利湿作用 在临床上用于治疗细菌性痢疾效果良好 秦皮中的主要成分是秦皮苷 体外抑菌试验表明该成分几乎没有抑菌作用 通过对秦皮苷的代谢研究发现该成分经口服后 在肠中被代谢成秦皮乙素及3 4 二羟基苯丙酸 这两种代谢物均显示较强的抑菌活性 而且这两种活性成分代谢生成的部位正是在该药发挥疗效 止痢 的部位 肠道 由于生成的代谢物 就地 发挥了抑菌作用 起到了治疗痢疾的良好效果 大丁苷为大丁草中的主要成分 含量约为1 2 该成分在体外无抑菌作用
5、但在动物体内有抗菌作用 尤其对绿脓杆菌感染动物 可使50 以上动物存活 大丁苷经人肠道微生物代谢 得大丁苷元和大丁双香豆精 大丁苷元和大丁双香豆精有较强的抗菌活性 二 中药有效成分的作用机理与代谢化学 番泻苷苷元大黄酸蒽酮 泻下 三 药代动力学与代谢化学药代动力学亦称药物动力学 药物速度论 主要是研究药物在体内的运行速度 进行动力学的研究 首先要了解该药物在体内是以原形结构存在 还是代谢成新的代谢产物 然后才能做代谢速度的研究 尤如果知道某一反应速度必先了解该反应的本身一样 因此 可以说代谢化学的研究成果是药物动力学研究的基础和依据 四 生物利用度与代谢化学 五 剂型改革与代谢化学 中药的剂型
6、改革是整理提高祖国医药学遗产的一项重要研究工作 解放后 在中药剂型改革方面做了很多工作 出现了许多中药新剂型 如中药注射液 气雾剂 片剂 胶襄 颗粒剂等等 取得了很大成绩 但也存在不少问题 特别是在疗效方面 一些新剂型的疗效不如传统剂型高等 保证疗效是剂型改革必须坚持的原则 为了解决这个问题 要做大量的研究工作 其中包括有效成分代谢化学的研究 例如 已知大黄的泻下成分番泻苷是在肠内代谢成苷元再经还原生成大黄酸蒽酮直接刺激肠壁发挥疗效的 如果要改成注射剂就不会产生泻下作用 艾叶 止咳 平喘 丁香烯 丁香烯醇 有效 六 新药的发现与代谢化学 丁香醇 毒性较前小 某些有效成分在体内代谢后生成无效或低
7、效的代谢产物 称为无效化代谢 明瞭无效化代谢途径后就可以从两方面开展创造新药的研究 1 结构改造 改变为较安定的结构使在体内不易发生代谢变化而降低效果 2 寻找该代谢反应的阻止剂 防止或减少无效化代谢 例如 前列腺素E2 POE2 在体内受15 羟基前列腺素脱氢酶 15 hyroxyPGDehydrogenase 15 OHPGDH 的作用 转变成15 酮 前列腺素E3 15 KetoPGE2 而排出体外 抑制体内的这个代谢过程 就可能延长利尿作用 三川潮等就是以上述代谢研究结果为出发点 从中药中寻找抑制15 OHPGDH活性的成分 结果从决明子 CassiaObtusifolia种子 中追踪
8、找到两个活性成分 Obtusin及Obtusifolin 其IC50分别为1 064 10 5M及1 666 10 5M 比合成的利尿药Furonmido强数倍 七 中药毒理学与代谢化学 某些中药有毒 其毒性作用是怎样产生的 搞清毒性成分在体内的代谢过程是有助于阐明毒性的产生机理并为消除或减少毒性提供科学依据 苦杏仁苷 HCN 杏仁腈 亚热带植物苏铁的种子 服用后会引起肝中毒乃至肝癌 这个原因也是通过有毒成分的体内代谢研究而澄清的 苏铁种子中的一种苷cycasin 在肠内菌产生的 葡萄糖苷酶的催化下水解生成苷元甲基氧化偶氮甲醇 methylazoxymethanol 后者在肝脏中分解脱去甲醇
9、最后生成重氮甲烷 八 前体药物的创制与药物代谢研究 前体药物就是将有活性的原药进行适当的结构修饰和改造所制成的衍生物 这种衍生物 即前体药物 在机体内代谢转化成有活性的原药而发挥疗效 简言之 前体药物就是在体内经过代谢转化而发挥药效的药物 事实上 许多中药有效成分本身就是一种大自然精工制作的前体药物 如番泻苷 其本身无泻下作用 口服后在机体内代谢转化成大黄酸蒽酮而发挥泻下药效 所以番泻苷是大黄酸蒽酮的 天生 前体药物 1 降低毒性 2 靶向给药 己烯雌酚二磷酸酯己烯雌酚 根据药物在体内的代谢规律 还可设计制造靶向给药的前体药物 使有效成分在特定的组织部位 靶区 发挥作用 如癌组织中磷酸酯酶及酰
10、胺酶的活性较正常组织高 将治疗前列腺癌有效的已烯雌酚制备成二磷酸酯 口服后达到癌细胞组织时 酶解为已烯雌酚 药物浓度高于正常细胞组织 故于靶处能充分发挥作用 同时减轻了对其它组织器官的伤害 此外将存在于紫河车 酸石榴中的有效成分雌二醇的羟基磷酰化 制得的雌二醇双磷酸酯也有同样效应 癌组织 氨基酸的r 谷氨酰化衍生物能在肾脏中大量的积蓄并代谢 可利用r 谷氨酰基为载体 使含有氨基的药物进入肾脏 将L 多巴的氨基谷氨酰化 生成r 谷氨酰 L 多巴 该前体药物给大鼠后 在肾脏中释出多巴 进一步经芳香氨基酸脱羧酶的作用转变为多巴胺 从而增加肾脏血流量并排出钠离子 因其在肾脏内释放 故不产生多巴胺引起的
11、全身反应 这类r 谷氨酰化的氨基药物将成为有前途的肾脏专属性前体药物 r 谷氨酰 L 多巴L 多巴多巴胺 肾 肾 芳香氨基酸脱羧酶 3 增强疗效 有时 药物在肝脏的 首过效应 消化道中的各种酶系 微生物的作用下分解成无效或低效物质 为了使有效成分在达到作用部位之前尽可能的保持其活性不变 也常采取酯化 缩酮化等方法制备前体药物 来保护有效成分 例如 维生素C极易氧化分解 因结构中的C3及C2 羟基极不稳定之故 若导入酰基 苯甲酰基或磷酰基等 就可以得到相当稳定的前体药物 九 中医辩证施治与代谢化学 血瘀 实证 桃仁承气汤虚证 当归芍药汤 小桥的研究结果表明 实证 患者及 虚证 患者的肠内细菌丛的
12、构成有显然的差别 虚证 患者的Veillbnella菌比 实证 患者高出10倍 各种细菌酶的活性也不同 实证 患者的 葡萄糖苷酶及 葡萄糖醛酸苷酶的活性高 相反 虚证 患者的尿酶的活性高 十 中药方剂配伍的合理性研究与代谢化学 小柴胡汤中的成分柴胡皂苷类 有的是在体内转化成代谢产物才发挥疗效的 实验表明胃酸的pH值越低对柴胡皂苷的第一步代谢的速度越快 小柴胡汤中配伍的干姜具有刺激胃酸分泌的作用 显然 干姜加入的目的之一至少是促进柴胡皂苷类在胃中的代谢 便于发挥疗效 同时柴胡皂苷的表面活性作用 又对干姜的挥发油成分有助溶作用 促进挥发油类的乳化及吸收 又如生脉散中的人参皂苷与五味子中的酸性成分及
13、木脂素类成分之间的关系也有类似的情形 即五味子中的酸促进皂苷的水解及吸收 皂苷帮助木脂素类成分溶于汤剂并在体内促进吸收 口服生大黄及番泻叶时可产生泻下作用 但如果与西药抗菌素 如新霉素 合用 则几乎无作用 是因为抗菌素抑制了肠内细菌丛 故而阻止了番泻苷在体内代谢成为活性成分大黄酸蒽酮的过程 可想而知 中西药是不能任意配伍使用的 总之 中药复方构成合理化的研究及中西药正确配伍的研究是应通过多渠道多学科的协同研究实现的 中药代谢化学是其中的一种手段 第三节中药成分代谢反应类型 中药有效成分在动物及人体的主要代谢反应可归纳为五类 氧化代谢 还原代谢 分解代谢 合成代谢及其它代谢反应 一 氧化代谢药物
14、在氧化酶等的作用下被氧化 生成氧化代谢产物 这些反应主要发生在肝脏 常见的反应有 一 脂肪族化合物的氧化1 饱和烃的氧化饱和烃的氧化是体内重要的代谢途径之一 长链脂肪烃是肝微粒体 羟基化酶的典型底物 除在烷烃的 位上可以氧化外 在亲脂性分子更长的烷基取代基的次末端 1 上也可氧化 生成羟基化物 最后进一步氧化成羧基 如内源性的脂肪酸月桂酸 十二烷酸 在体内经 羟基化酶的催化发生 及 1氧化反应 生成12 羟基月桂酸 55 65 和11 羟基月桂酸 35 45 再如前列腺素PGE2在体内代谢成二羧酸类代谢产物自尿中排出 羟基化酶不仅可氧化长链脂肪烃的 位 对于短链烷烃的 位也可羟基化 但形成的量
15、较少 如巴比妥侧链的羟基化和戊巴比妥侧链的 1羟基化 体内肾上腺皮质的甾体羟化酶在甾体的羟基化反应中起着重要的作用 体内虽然有很多类似的酶 但每种羟基化酶对甾体羟基化的位置是不一样的 如由孕甾酮合成氢化可的松就充分说明了这一点 2 烯烃的氧化细胞色素P 450对碳碳双键也可氧化 如大白兔对月桂烯的代谢获得5个代谢产物 月桂烯的代谢途径有三个 代谢途径A和B均是首先双键经过氧化形成环氧化物中间体 然后再发生水合反应形成丙二醇 月桂烯 3 10 二醇和2 羟基月桂烯 1 羧酸均无旋光活性 说明酶在双键两侧的攻击机会相等 2 醇和醛的氧化伯醇被氧化生成醛进而变成羧酸 仲醇及叔醇较伯醇难氧化 例如水杨
16、苷口服后 在体内水解变成水杨醇 进而氧化成水杨酸及龙胆酸 因此有解热 镇痛及抗风湿作用 二 芳香烃的羟基化芳环首先形成环氧化物 再通过重排形成羟基化物 并生成一分子水 反应必须有分子氧及NADPH参加才能完成 其中羟基所需的氧来源于分子氧而非来源于水分子 关于芳香烃的羟基化的机制问题 因为从芳香类化合物的代谢反应物中分离出反式二氢二醇及在酸中不稳定的前巯基尿酸 该两种物质很可能分别是由水分子及谷胱甘肽与环氧化物进行亲核加成而来的 故认为哺乳动物芳香环在加羟基以前先形成了环氧化中间体 环氧化物可以与生物大分子以共价键的形式结合成加成物 从而对机体产生毒性 芳香烃羟基化的中间体是芳香环氧化物 羟基化的位置通常在对位 间位和邻位的也有 电子云密度愈高 愈有利于羟基化 推电子取代基团有利于芳香环发生羟基化反应 吸电子基团不利于芳香环发生羟基化反应 如在丙磺舒的代谢产物中没有发现它的羟基化代谢产物 水杨酸则能形成龙胆酸代谢产物 安定能形成4 羟基安定代谢产物 三 O N S 烷基的氧化O N S 烷基的氧化 首先是O N S的邻位被羟基化 然后烷基生成醛脱离 生成苯酚 胺及硫酚 本反应以甲基及乙
