《ARB作用机制及其临床应用.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ARB作用机制及其临床应用.ppt（32页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、ARB作用机制及其临床应用 肾素 血管紧张素系统 RAS 传统的RAS含义是血管紧张素原在肾素的作用下形成十肽的血管紧张素I AngI AngI在ACE的作用下转换成八肽的AngII AngII再作用于它的特异性的受体 引起氧化应激 血管收缩 细胞增殖 醛固酮分泌增加 从而造成血压升高 重塑等一系列病理作用 血管紧张素原 AngI AngII AT1受体 AT2受体 AT3受体 AT4受体 Ang 1 7 血管收缩 增殖基质形成 醛固酮分泌 血管舒张 抗增殖 凋亡 血管完整性 AT 1 7 受体 血管舒张 抗增殖 ACE ACE 无活性的肽 肾素 肽链内切酶 目前认识的RAS系统全貌 激肽释放
2、酶 激肽系统 KKS KKS系统 激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽 BK BK作用于B2受体 升高NO 前列腺环素 内皮衍生超极化因子和tPA 引起血管扩张 抗增殖 抗氧化应激等有利作用 拮抗AngII的不良反应 激肽原 激肽释放酶 缓激肽 BKB2受体 血管扩张 NO前列腺素EDHF 无活性肽 ACE 血管紧张素II形成途径 1 ACE途径2 非ACE途径 激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶途径3 非肾素途径 AngII的产生途径 Ang AngI AngII Renin 肾素样酶 ACE tPA 组织蛋白酶G BK释放酶型丝氨酸蛋白酶 糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶 血管紧张
3、素II受体 AT2 AT1 AT3 胎儿组织普遍表达在成人组织和修复过程独特血管舒张抗增殖抗生长凋亡分化神经元再生抗氧化 普遍表达血管收缩醛固酮分泌肾素抑制肾小管钠的再吸收血管加压素的分泌细胞肥厚和生长钙转运促纤维化促进氧化和炎症 AT4 在兔 豚鼠的脑心脏表达 刺激内皮细胞分泌PAI 1 维持血管的完整性 血管紧张素II和靶器官的损害 AII AT1受体 动脉粥样硬化血管收缩 血管增厚内皮功能失调 LV肥厚纤维化 重构心肌凋亡 GFR下降蛋白尿醛固酮释放肾小球硬化 卒中 高血压心肌梗死 心力衰竭 肾功衰竭 死亡 血管紧张素II受体阻滞剂 ARB ARB能与ACE 非ACE途径产生的AngII
4、的AT1受体特异性结合 对AngII不良反应的阻断比ACEI更直接 应用ARB之后引起AngII的升高 与AT2受体结合加强 发挥其有利的作用 而对缓激肽系统的影响较小 血管紧张素原 AngI AngII AT1 AT2 AT3 AT4 ACE 激肽原 缓激肽 BK2受体 无活性肽 Ang 1 7 AT 1 7 受体 ACE 无活性肽 ARB ACEI ACEI 血管扩张 NO ARB和ACEI的比较 1 ACEI抑制了所有的AT1 AT2受体效应 同时加强了KKS的作用 缓激肽的降解减少 ACE对B2受体的抑制作用减弱 B2受体对BK的敏感性升高 Ang 1 7 升高 2 ARB则完全阻断A
5、ngII与AT1受体的结合 增强了AT2受体后效应 AT2受体活化可使激肽释放酶的活性升高 缓激肽的水平升高 程度较ACEI明显弱 ARB与ACEI的比较及ARB的优势 两者均有 不同点 相同降压效果相同的抑制ECM生成抗动脉粥样硬化促进ECM的降解抑制各种促炎症因子表达 ARB有无与伦比的耐受性对内皮素抑制更明显不受ACE基因多态性的影响对肾功能影响较小 ARB的临床应用 1 ARB在高血压治疗中的作用 ARB的降压效应的发挥是通过双重机制实现的 即通过抑制AII系统中的AT1受体及刺激AT2受体 1 通过与AT1受体结合 完全阻断AngII的直接收缩血管作用 包括非ACE途径生成的AII
6、降低外周血管阻力 2 通过激活AT2 可以通过内皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂NO的生成 3 通过抑制醛固酮的分泌 抑制肾小管的水钠的重吸收 使血压下降 4 通过抑制II的促血管平滑肌细胞 心肌细胞的增殖作用 防止血管壁增厚和心肌肥厚 5 通过拮抗AII的血管交感神经兴奋的作用 抑制中枢或外周交感神经系统 理想的降压药应该具有良好的降压疗效和靶器官保护作用 而ARB作为一种新型的降压药物 具有高的选择性和特异性 可以高效 平稳的控制血压 与其他的降压药比较研究提示 在降压效果方面 ARB同CCB 受体阻止剂等具有同样的降压效果 而ARB却具有更好的靶器官保护 Losarta
7、nInterventionForEndpointReductioninHypertensionStudy LIFE 2002 LIFE研究主要结论 与阿替洛尔相比 Losartan治疗高血压的益处 1 降低心脑血管发病率和心脑血管死亡13 2 减少脑卒中的发病率25 3 降血压作用相同 2 ARB在心力衰竭治疗中的应用 慢性收缩性心力衰竭的标准治疗药物 ACEI 阻滞剂 利尿剂 地高辛 控制容量 减慢病变进展 Val HeFT和CHARM试验 评价 在最佳治疗基础上 ACEI 阻滞剂 利尿剂 地高辛 加用颉沙坦 康德沙坦 能否进一步降低死亡率和病残率 结论 1 ARB治疗慢性收缩性心衰是有效的
8、 显著降低心血管病死亡和病残 但是未证实相当于或是优于ACEI 因此作为心力衰竭的二线药物的地位得到确立 2 ACEI和ARB合用有相加的效益 3ARB ACEI 阻滞剂三者合用可能是安全的4 ARB可以用于不能耐受ACEI的患者 3 ARB在肾脏疾病中的应用 1 血流动力学作用 能扩张出球小动脉 入球小动脉 降低球内高压 2 减少蛋白尿 AngII能改变肾小球滤过膜孔径屏障 增加大孔物质的通透性 ARB可以改善肾小球滤过膜选择通透性 3 ARB还可以抑制细胞增殖 肥大 减少肾小球细胞外基质蓄积 4 促进尿酸的排泄 降低血尿酸水平 流行病学研究提示 血尿酸升高是心衰 冠心病 糖尿病患者心血管事
9、件发生的先兆 LIFE试验分析发现 氯沙坦降低终点事件发生的风险至少部分与其降低血尿酸有关 ARB和ACEI在肾脏的作用的比较 参数 ARB ACEI 蛋白尿 尿酸 肾小球滤过率 高钾血症 血压下降 AT2受体刺激 缓激肽水平 AngII水平 动物实验证实 特异阻断AT2受体更有益于保护肾脏的结构和功能 在NDN治疗中 ARB缺乏大规模 多中心的RCT研究 最近COOPERATE研究的发表初步表明 ARB在NDN中可能同样具有良好的肾脏的保护作用 4 ARB在糖尿病中的应用 1 ARB在糖尿病肾病中 除了降低球内压 改善滤过膜的通透性以外 目前突破性研究显示 血管紧张素 本身可造成肾小球足突细
10、胞的形态改变 促进足突细胞凋亡 使之数量下降 足突细胞越少 蛋白尿就越多 1 ARB在糖尿病恰可阻断这一过程 从而改善足突细胞的功能 减少蛋白尿 2 预防 型糖尿病的可能机制有 改善胰岛血流 增强胰岛素敏感性 减少肝脏胰岛素的清除以及促进脂肪细胞分化 可促进大脂肪细胞转变为小脂肪细胞 因为小脂肪细胞对胰岛素无抵抗 因此增加了胰岛素受体的数量 从而进一步增加胰岛素的敏感性 3 替米沙坦的分子结构与过氧化物增殖活化受体 激动剂吡格列酮相似 能部分激动 是唯一可同时阻断 受体和激动 受体的 它不仅增加了胰岛素敏感性 还可能改善胰岛素抵抗 但却无噻唑烷二酮类降糖药水钠潴留和致肥胖的副作用 这对代谢综合
11、征和糖尿病患者预防心脑血管病可能具有重要意义 BenefitofARBindiabets importantfingdingsof3majorclinicaltrials 1 RENAAL 2001 losartancomparedtoplaceboreducedtheriskofdiabeticnephropathydevelopingtorenalfailure 2 IRMAII 2001 higherdosesoftheirbesartanreducedtheriskofprogiessionofrenalinsufficiency 3 IDNT 2001 irbesartancompa
12、redtotheCCBprovidedbetterrenalprotectioninhypertenhsiontype2diabeticsreducingthechanceofdiabeticnephropathydevelopingtorenalfailure ADA指南 2002年 美国糖尿病学会 ADA 制定的糖尿病治疗指南指出 1型糖尿病伴微量白蛋白尿或临床蛋白尿者无论有无高血压 均应首选ACEI类药物 2型糖尿病合并高血压并伴有微量蛋白尿或临床蛋白尿者 应首选ARB类药物治疗 如果一类药物不能耐受 可选择另一类代替 ARB和ACEI联合应用 ADA推荐将ARB作为2型糖尿病患者肾脏保护的首选药物 但是这一建议没有考虑心脑血管的保护 最近一项MICRO HOPE研究证实 糖尿病患者 97 为2型糖尿病 使用血管紧张素转化酶抑制剂 ACEI 雷米普利可使心血管终点事件危险性降低25 因此为对有高血压和微量蛋白尿的2型糖尿病患者提供有效的肾脏和心血管保护 提出了ARB和ACEI的联合应用 但是尚处于探索阶段 ARB的副作用 与ACEI相比 ARB也可以引起低血压 高血钾 但是引起血管神经性水肿 干咳的较少 因此用于不能耐受ACEI的患者 感谢亲观看此幻灯片 此课件部分内容来源于网络 如有侵权请及时联系我们删除 谢谢配合
