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1、生物技术专业新药设计复习题一. 填空题1、结构非特异性药物的作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质并无特异性要求。2、镇静催眠药没有共同的结构特征，属结构非特异性药物，即不作用于专一的受体，结构非特异性药物作用的强弱主要与理化性质有关。3、受体是具有特殊生物学功能的蛋白质和核酸，大部分是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。4、对于结构特异性药物来说，其药效的主要因素为：（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。5、影响药物受体
2、契合的立体化学因素有几何异构、光学异构以及构象异构。6、含氮类内源性调节物主要包括多肽类大分子、氨甚酸、生物源胺以及乙酰胆碱等易解离的小分子，组成上均含有氮原子，极性较大，故不易透过类脂质的细胞膜，因此，多不进入靶细胞，而作用于靶细胞膜上各种专属性受体。7、甾体类内源性调节物质多属脂溶性小分子，分子量约300左右，易透过类脂质膜，扩散进入细胞内，与靶细胞的胞桨内的特异性受体结合，形成复合物，经温度变构，迅速载运入核，故甾体类内源性调节物质被选择性地集中到靶细胞核内，并与染色质的DNA结合，激活开放一定的基因，促进某些RNA转录然后翻译产生诱导蛋白质酶，促进一定的代谢活动，从而产生各种甾体类内源
3、性调节物质的持殊生理效应。8、人体内绝大多数细胞膜上均存在两大类激素受体：一类是肾上腺素受体、胰高血糖素受体等，能通过蛋白激活腺苷酸环化酶，使细胞内cAMP浓度增高；另一类是乙酰胆碱受体等，能通过蛋白激活鸟苷酸环化酶，使细胞内cGMP浓度增高。9、非内分泌性癌症、甲状腺机能亢进、糖尿病、癫痫、精神分裂症、狂躁症等病症，cAMP/cGMP的比例多呈升高；心力衰竭、甲状腺机能低下、抑郁症、支气管哮喘、牛皮癣等病症，cAMP/cGMP的比例多呈下降。10、cAMP和cGMP信使体系是由受体、环化酶，以及偶联于两者间的蛋白组成的多种活性蛋白的传递系统。11、肽本身不适合作为药用，因为它们：口服生物利用
4、度较低；被内源性肽酶快速降解；经肝和肾被迅速排泄；有副作用，因其可以与几种不同的受体相互作用(缺乏选择性)。12、局部麻醉药的化学结构一般分为3个部分：亲脂性的芳香环、中间链接部分和亲水性的胺基。13、一般认为药物作用的靶点主要有以下五个方面：(1)酶、(2)受体、(3)转运系统、(4)DNA和RNA、(5)储存系统。14、 质子泵指能逆浓度梯度转运氢离子通过膜的膜整合糖蛋白。质子泵的驱动依赖于ATP水解释放的能量，质子泵在泵出氢离子时造成膜两侧的pH梯度和电位梯度。15、前药设计的方法主要是通过利用母体药物和相应载体中的-COOH、OH和-NH2功能基相互成酯和成酰胺来实现。16、根据其中间
5、链接部分为酯键或酰胺键则可将局部麻醉药分为酯类和酰胺类。但也有少数局部麻醉药例外。1、中间链接部分为酯键的局部麻醉药：普鲁卡因、可卡因、丁卡因、氯普鲁卡因、丙美卡因、奥布卡因、苯佐卡因等。2、中间链接部分为酰胺键的局部麻醉药：利多卡因、辛可卡因、布比卡因、甲哌卡因、依替卡因、丙胺卡因、三甲卡因、罗哌卡因等。二. 名词解释1、结构非特异性药物：结构非特异性药物的作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质并无特异性要求。也就是说，这类药物只要在体内具备某种相同的物理性质，就可产生相似的生物活性，而与化学结构类型差别或细微变化的关系较小。2、结构特异性药物：结构特异性药物的生物活
6、性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。3、药动学时相：从吸收进入血液循环，然后分布到各组织和靶细胞，以至进入滑面内质网，线粒体等被代谢，最后排出体外，这一系列药物在体内的过程，统称，都是和生物膜的通透运转是分不开的。4、电子等排体：电子等排体(isosterMm)又称同电异素体。狭义的电子等排体概念是指原子数及电子总数相同，而且电子排列状态也相同的不同分子或原子团。如N2与CO；NO与CO2等。广义的电子等排体檄念是指具有相同数目价电子的不同分子或原子团，不论其原子及电子总数
7、是否相同。5、变构效应：某些分子作用于生物高分子的一定部位，可引起相距较远的另一部分的空间构象的改变，进而起到调控作用6、药效学时相（pharmcodynamic phase）：药物与受体在分子水平上的相互作用过程，进而触发机体微环境产生与药效有关的一系列生理效应。7、脂水分布系数（lipo-hydro partition coefficient）：化合物在有机相和水相中分配达到平衡时的比值，通常用lg P 表示，用于表示药物脂溶性和水溶性的相对大小。8、先导化合物（lead compound）：简称先导物，是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，用于进一步的结构改造和修
8、饰，是现代新药研究的出发点。9、生物电子等排体（bioisosteres）：是指外层电子数目相等或排列相似，且具有类似物理化学性质，因而能够产生相似或相反生物活性的一组原子或基团。10、前体药物（prodrug）：将一个药物分子经结构修饰后，使其在体外活性较小或无活性，进入体内后经酶或非酶作用，释放出原药物分子发挥作用，这种结构修饰后的药物称作前体药物，简称前药。11、软药（soft drug）：在体内发挥治疗作用后，经预期和可控的途径迅速代谢失活为无毒性或无活性的代谢物的药物。12、组合化学（combinatorial chemistry）：利用基本的合成模块组合构成大量的不同结构的化合物，
9、不进行混合物的分离，通过高通量筛选，找出具有生物活性的化合物，再确定活性化合物结构的一种新药研究方法。13、定量构效关系（quantitative structure-activity relationship, QSAR）：应用统计数学方法，对药物分子的化学结构与生物活性间的关系进行定量分析，找出结构与活性间的量变规律，其中以Hansch分析法应用最多。14、合理药物设计（rational drug design）：根据药物作用的靶点生物大分子（受体或酶）的三维空间结构来模拟与其相嵌合互补的天然配体或底物的结构片段来设计活性化合物分子的方法。15、兴奋（stimulation or exci
10、tation）：凡能使机体生理、生化功能加强的药物作用称为兴奋。16、兴奋药（stimuators or excitants）引起兴奋的药物称兴奋药，如咖啡因能提高中枢神经系统的功能活动。17、抑制（depression or inhibition）：引起功能活动减弱的药物作用称抑制。18、抑制药（depressants or inhibitors）：引起抑制的药物称抑制药，如镇静催眠药苯二氮卓类或巴比妥类对中枢神经系统有广泛的抑制作用，此类药物称抑制药。19、激素：由特定细胞分泌的对靶细胞的物质代谢或生理功能起调控作用的一类微量有机分子，主要分工较远距离的信息传递和慢而持续性的调节作用。20
11、、神经介质或神经递质(neurotransmitters)：在突触间起信息传递作用的内源性化学物质，担负相邻细胞间短距离(数十至上百埃)的信息传递作用。21、治疗指数（therapeutic index）：通常是半数致死量（LD50）与半数有效量（ED50）的比值，用以表示药物的安全性。三. 简答题1、简要说明特异性药物作用机制答案：与化学结构密切相关，药物分子的特异基团与靶点的功能基团结合，引起的一系列效应。影响细胞物质代谢 影响生理物质转运、递质释放、激素分泌 改变酶的活性 影响细胞膜离子通透 影响核酸代谢 影响免疫功能作用于受体2、试解释受体的特点？答：(1)高特异性(Specifici
12、ty)(2)高敏感性(Sensitivity)： 受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织) (3)高亲和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应 (4)可饱和性(Saturable)：与受体数量有限有关 (5)可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换3、简述改善药物的体内动力学特性的一般方法其方法主要有（1）通过引入亲脂性基团，提高药物的脂溶性，使药物易于透过脂质膜，促进药物的吸收，而后在酶的作用下使药物缓释和长效化；（2）通过引入保护性载体，掩蔽结构中易变化的功能基闭，以增强药物的稳定性。尤其是体内代谢稳定性，提高药物的有效血浓；（3）通过引入
13、亲水性载体基团，提高水溶性，改变给药途径和改善生物利用度。4、简述前药原理(principles of prodrugs)：是用化学方法把具有生物活性的原药转变成为体外无活性的衍生物，后者在体内经酶解或非酶性水解而释放出原药而发挥药效。利用这种在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理，称之为前药原理。5、简述利用pH差异的设计抗肿瘤药物的前药设计原理一般来说，肿瘤组织细胞代谢旺盛，由于糖酵解代谢导致大量乳酸产生，故而pH比正常组织细胞相对略低，能够使酸敏感型前体药物降解释放出活性抗癌药，因此，它们对肿瘤细胞的作用就会由于该pH的差异而有较高的选择性。6、什么是靶向药物：是利用对
14、某些组织细胞具有特殊亲和力的分子作载体，与药物偶联后将其定向输送到作用的靶器官部位的一种药物设计方法，是前体药物的一种特殊形式，它是以受体与配基特异性结合为基础的。7、试举例说明结构非特异性药物作用机制1) 渗透压作用：如甘露醇的脱水作用2) 脂溶作用：如全身麻醉药对中枢神经系统的麻醉作用。3) 膜稳定作用：阻止动作电位的产生及传导，如局部麻醉药，某些抗心律失常药等。4) 影响pH：如抗酸药中和胃酸。5) 络合作用：如二巯基丙醇络合汞、砷等重金属离子而解毒8、结构特异性药物的性质与特点结构特异性药物，剂量很小就能产生强大的药理效应，证明靶细胞膜上有与药物发生特异性结合的受体。受体是具有特殊生物
15、学功能的蛋白质和核酸，大部分是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。9、简述决定结构特异性药物药效主要因素。（1）药物必须以一定的浓度到达作用部位，才能产生应有的药效。（2）药物和受体相互作用，形成复合物，产生生物化学和生物物理的变化。依赖于药物的特定化学结构，但也受代谢和转运的影响。 10、动作电位形成的条件细胞膜两侧存在离子浓度差，细胞膜内钾离子浓度高于细胞膜外，而细胞外钠离子、钙离子、氯离子高于细胞内，这种浓度差的维持依靠离子泵的主动转运。（主要是钠-钾泵的转运）。 细胞膜在不同状态下对不同离子的通透性不同，例如，安静时主要允许钾
16、离子通透，而去极化到阈电位水平时又主要允许钠离子通透。 可兴奋组织或细胞受阈刺激或阈上刺激。11、简述局部麻醉药普鲁卡因的作用原理普鲁卡因的局部麻醉效果是通过阻断外周神经元电压门控钠通道。普鲁卡因以不带电荷的碱性形式扩散进入神经元的细胞膜，一旦进入细胞质中，它就质子化了这并且其质子化形式就会从胞质侧进入并阻止电压门控钠通道的孔。为了做到这一点，钠离子通道必须首先成为活跃的状态，使门控处于开启状态。因此，普鲁卡因优先抑制处于活跃状态的神经元。12、简述局部麻醉药奎尼丁quinidine的作用原理和作用特点奎尼丁主要通过阻断快速内向的钠电流。奎尼丁对内向的钠电流的效果被称为使用依赖性阻断。也就是，在更高的心脏速
