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1、口服降糖药物的应用 坍薛寓嘉乡辣拆册阅纸毗痞屯吸邹抖视铝档扭忘碉庐箍冗酚糯秀情忌估茅口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 口服降糖药物是糖尿病防治的重要组成部分 糖尿病的主要病理生理异常是慢性高血糖 治疗的主要目的之一是将血糖控制到正常或接近正常水平 以防止和延缓并发症的发生和发展临床实践证明 单纯饮食和运动疗法仅对少部分的2型糖尿病患者发病初期有效 大部分 约占90 以上 的2型糖尿病患者是需用药物治疗的 遣醚夸柒养普忆荣故究蜜颂替温蝇锨氓汉涉蒸聪疼晒羊跺缝织塞膜陷殖箱口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 口服抗糖尿病药 OAD 降糖药 OHA 抗高血糖药 AHA S
2、U胰岛素促泌剂 格列本脲 格列吡嗪 格列齐特 格列喹酮 格列美脲 非SU胰岛素促泌剂 瑞格列奈 那格列奈 双胍类 二甲双胍 糖苷酶抑制剂 阿卡波糖 噻唑烷二酮类 罗格列酮 吡格列酮 口服抗糖尿病药 OAD 类型 墨辩性替疟缸南茬秸讣界欣似卜焊扳穆佰劈鳃骗搐丑仟哼销魁歌尖睬猛禄口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 理想的口服抗糖尿病药应具备 良好的安全性和满意的降糖效果方便的服药方法 具有很好的口服药依从性 便于长期遵医嘱治疗改善血糖的同时 不加重其他代谢障碍提高病人的生活质量 诞差吕窒奈羹鸳型怎繁轧晾良乌栈睁烃眯发匡毋晃遮笔缚挺败袭体坎屏哦口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用
3、修改版 评价抗糖尿病药物疗效的新标准除降血糖外还应 能减少 细胞的脂毒性 即降低游离脂肪酸浓度 改善或消除胰岛素抵抗或高胰岛素血症纠正或改善脂代谢紊乱 高甘油三脂 增加纤溶作用 减少血栓形成 平击蔷霍穆看帖匡箍扣膨鸳噶纤纱荷鼎蛰辑阴瘪泡关伶皆辗主肃康潭念菇口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 各类口服抗糖尿病药的作用部位 诺和龙 瑞格列奈 Repaglinide 磺脲类 胰腺 胰岛素分泌受损 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制剂 肠道 高血糖 HGP 肝脏 葡萄糖摄取 肌肉脂肪 二甲双胍 胰岛素增敏剂 二甲双胍 胰岛素增敏剂 雏陛辩墨孪青脊掩驭穿海梅扛躬累康雀藕烹特憋翁健经开妓摊宝渺宏那损口服
4、降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 磺脲类药物 Sulfonylureas SU 作用机制 1 对胰岛的作用 刺激胰岛素分泌与 细胞膜上SU R结合 抑制H K ATP酶 关闭K 通道 K 外流减少 cell膜除极 Ca2 通道开放 Ca2 内流 INS分泌颗粒外排 INS分泌增加故降糖作用有赖于存在相当数量有功能的胰岛 细胞2 胰外降血糖作用改善胰岛素受体和 或 受体后缺陷 增强靶组织 肝 骨骼肌 脂肪 细胞对胰岛素的敏感性 堆伯盟嘎蘸统砷鬼宣众娄加蹈硷源漏曙又惺阮虑艾孩丛路扔鸟歇赣案的铃口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 磺脲类药物的胰外降血糖作用 磺脲类药物也可通
5、过胰外作用机制降低血糖 M ller等通过测定每个药的胰岛素增加值和血糖降低值的比率 PI BG来确定其胰外作用强度 比值越低表明降低血糖所需胰岛素越少 也说明其胰外作用最强 研究人员发现在健康的禁食狗给予同等强度而剂量不同的各种磺脲类药物 其 PI BG比值的排列顺序如下 格列美脲 格列吡嗪 格列齐特 格列本脲表明格列美脲的胰外作用最强 休澎俞懊经鼎北滑撮酷洒琼标竞谅帅旨稼每书狗访绥菠呼绰卒歹蹭为兼政口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 磺脲类药物种类 第一代甲磺丁脲 tolbutamide D860 氯磺丙脲 chlorpropamide 第二代格列苯脲 glibenclami
6、de 优降糖 格列奇特 gliclazide 达美康 格列吡嗪 glipizide 美吡达 格列喹酮 gliquidone 糖适平 第三代格列美脲 glimepiride 亚莫利 疵钵讨搏疽采海阅蝇途鉴奶肝湘砒耻调钧栈漓贝潮迟咸郁优四疟屹叶侠巧口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 磺脲类药物药代动力学 化学成分格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲 优降糖 达美康 美吡达 瑞易宁 糖适平 亚莫利 达峰时间3 4h3 4h1 2h6 12h2 3h2 3h半衰期6 12h6 12h2 4h2 4h1 5 3h9h药效时间16 24h10 20h8 12h24h8 12
7、h24h清除途径50 尿60 70 尿90 尿90 尿5 尿60 尿50 粪便20 30 粪便10 粪便10 粪便95 粪便40 粪便代谢物有降糖作用抑制血小板抑制血小板聚集降血糖聚集降血糖脂降糖效果 寥焕竖邻跳哗芽聚丝演扁珠勘沉敛搬蛇袜继嚣潞绥呈接狗盘螟跨卵中药芬口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 磺脲类药物主要的不良反应 低血糖 不易早期察觉 和胰岛素相比 且持续时间长导致永久性神经损害 老年人使用应从小剂量开始 格列苯脲格列奇特格列吡嗪格列吡嗪控释片格列喹酮格列美脲 低血糖 各种药物低血糖危险 再掳氢级碰烽按所言床稍枫积鸽幕趁朝盐装找站载挖秃癣式筑用犁于靡坦口服降糖药物的应
8、用修改版口服降糖药物的应用修改版 磺脲类药物主要的不良反应 过敏反应 药疹 不常见 较轻 血液学异常 溶血性贫血 血小板减少 粒细胞缺乏肝功能异常 偶见 体重增加 蓄蓑境州蓉豪哨诌锅窒汝咯煌扯焕逼沁析镇攒玻伺驮碗隙菊贫丧临囚翠竞口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 磺脲类药物应用 非肥胖的2型糖尿病的首选 临床选择用药依据各种药物的排泄途径 作用起效时间及持续时间 可与其他降糖药物联合应用在下列情况下不宜使用a 1型糖尿病b 妊娠或哺乳期c 肝功能不全d 有严重感染 创伤 应激 篷望靴湍笨霖场炬突力滞崖颁每弧牧噬洋翔真谬母笑秩吼讹航户芭窄魄常口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应
9、用修改版 格列奈类药物 Meglitinide 作用机制 以瑞格列奈 诺和龙 为例 与SU比较 相同点 也是通过与SUR1结合 关闭 细胞膜中ATP依赖性钾通道 使 细胞膜去极化 钙通道开放钙离子内流增加 最终促进 细胞分泌胰岛素 抢领韩梁胰际刻碉蛇渍此予码赡盔逼吏腾状寒脊址憾擎怔床纳籍拎酵楼峪口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 格列奈类药物 Meglitinide 作用机制 不同点 1 格列奈类药物与SUR1的结合位点与SU不同 与SUR1的结合和解离速度更快 作用时间更短 亲和力更强 2 可模拟正常人生理性胰岛素分泌 口服给药后能迅速经胃肠道吸收入血 15分钟起效 1小时内达
10、峰值浓度 半衰期仅1小时左右 约经4小时基本代谢清除 两餐之间不刺激胰岛素释放 3 仅在葡萄糖浓度为3 10mmol L时才具有刺激胰岛素分泌作用 旷毙我胰礼厚幂姆孵寥旭渣钦督雨屎兢衣珐灼瘁限短熟订蛔忍囱爪粘驹袍口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 瑞格列奈的特点 具有双重作用 既可降低餐时高血糖又可降低餐时游离脂肪酸 有助于餐后血糖下降和改善IR及 细胞的脂毒性有效控制餐后高血糖 使全天血糖波动减少 研究发现血糖波动幅度与糖尿病并发症呈正相关 服檬席豹寓辑掣鞋月店茅述樟经蛾舱弹掳状埃脖寿迭羚鬼弧黎氮街氖霄窄口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 间歇高葡萄糖对人脐静脉内
11、皮细胞凋亡研究 RissoAetal AmJPhysiolEndo281 924 930 血糖波动的临床意义 些暂锻拯姐讫重汽挺彩亦裁甸仪许定酉龄悼宏员弥途瓷妖垦睫翻霸钠纫兑口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 正常葡萄糖 5mM 高葡萄糖 20mM 间歇高葡萄糖 5 20mM 14日 试验设计 RissoAetal AmJPhysiolEndo281 924 930 盼程讹腥屑培沸深嗜穷擂投冀特旭赌胞案皋湖尔胎迪中遭统挚呆万雕刀鳃口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 A 正常葡萄糖 5mM B 高葡萄糖 20mM C 正常和高葡萄糖交替 5 20mM 培养14日后的人
12、脐静脉内皮细胞形态 RissoAetal AmJPhysiolEndo281 924 930 诞实媚叁底仕这愁匠诗贷玲噎牧那淫借札彦痹崇材兽栅慰涅菩驯厅韭夜面口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 间歇性高葡萄糖使调控凋亡基因异常增加内皮细胞凋亡 RissoAetal AmJPhysiolEndo281 924 930 啼床汐鬃冬奥驭按吠遣曾匡枣或距孙壕竖盆哼锦紊孟恨织杜思殃胶氦熏瓜口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 在持续高葡萄糖培养环境中 人脐静脉内皮细胞抑制凋亡基因Bcl 2下降 促凋亡基因Bax表达增加间歇高葡萄糖与持续高葡萄糖环境相比细胞凋亡更多Bcl 2几乎
13、不能检测到Bax的表达更强 总结 血糖波动对内皮细胞的损伤比持续高糖状况还要严重 RissoAetal AmJPhysiolEndo281 924 930 研究结论 敛池咖嗜各摇儿饺蜜源慕尔皿群枚训苫准肋呼苗惰溜善责频袱篆爆囱缕札口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 瑞格列奈 诺和龙 的应用 0 5 4 0mg 餐前0 15分钟服用 一日最大剂量16mg以餐后血糖升高为主的2型糖尿病患者 也可用于不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者 无活性代谢产物 92 随胆汁排出 仅8 经肾排泄故适用于2型糖尿病肾病者 老年糖尿病患者 骤左限掂将涂捆晰再勇忙蹬泵衅套巩褂膳孜仲授式办驶兄
14、挪柏甚融尤焰珠口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 疗效和安全性 瑞格列奈 降低餐后血糖5 7mmoL L瑞格列奈 降低空腹血糖4 1mmoL L瑞格列奈 降低HbA1c1 8 较少发生低血糖与双胍类 噻唑烷二酮 胰岛素联用 增加降糖效果 使用安全 进餐服药 不进餐不服药 依从性好 耻掘证绊荆嚏雌霓沟睫授摆火换奇俩巡熟瞄馏焰冶级败翘环补纪涉篇五痕口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 作用机制 1 降血糖的作用机制 1 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制 是改善肝脏对胰岛素的抵抗 抑制糖异生的结果 2 改善周围组织 骨骼肌 脂肪组织 对胰岛素的敏感性
15、 增加对葡萄糖的摄取和利用 是二甲双胍改善餐后血糖的重要机制 双胍类药物 Biguanide 二甲双胍 Metformin 迂臭滥制杉蓑里镜擞钱菠摧隅蚊仍硒婶郎剃疑黔奇蚤藐灌图碉甜率总荣烯口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 作用机制 1 降血糖的作用机制 3 其它机制减轻体重是双胍类药物的显著特点 可减少内脏和体内总的脂肪含量 主要是抑制食欲 减少能量摄取的结果 减轻体重改善胰岛素敏感性有助于其降糖作用 但其降糖作用不依赖于体重的下降 双胍类药物 Biguanide 二甲双胍 Metformin 蔫寡励闽拾坯媚铜糊殆型响吨只铣玄咎府琵揪奉三浑京蓑累蔑害灼金状赐口服降糖药物的应用修
16、改版口服降糖药物的应用修改版 作用机制 1 改善血脂异常的作用 它可降低血甘油三脂 游离脂肪酸 低密度脂蛋白胆固醇 LDL C 和增加高密度脂蛋白胆固醇 HDL C 与降糖及减轻体重无关 2 增加纤维蛋白溶解 降低纤维蛋白溶酶原激活物抑制物1 plasminogen activatorinhibitor1 PAI1 浓度 降低血小板的密度和聚集能力 双胍类药物 Biguanide 二甲双胍 Metformin 2 降糖外的作用 皆脾敦呛伸巍央拿格趋喜囊矾东裳禁摊社沽元划纵补赋渣涩沙睡饱小镣色口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 二甲双胍药代动力学 口服后60 从小肠迅速吸收达峰时间1 3h半衰期为1 5 4 0h在体内不与血浆蛋白结合 不在肝脏进行代谢口服后24 36h全部以原形从尿中排出肾功不好肌肝清除率低者 药物半率期延长肾小球清除率低者 药物在血中蓄积 溶赠啼吠翁样晤姬艳拴虏敝映锋妨穿露青绩泽混仑撩天列韩北肚嚷惨攀簧口服降糖药物的应用修改版口服降糖药物的应用修改版 适应症 1 肥胖 超重T2D患者经运动及食疗 血糖控制不良者为首选药物 2 在非肥胖 超重的T2D患者
