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1、1血管内皮生长因子在增生性瘢痕中的作用与研究进展【摘要】 增生性瘢痕组织的增生与微血管密度有密切关系，而血管内皮生长因子是微血管再生的关键调控因子，可促进瘢痕血管的生成,进而促进成纤维细胞的增殖和胶原的形成，导致瘢痕增生。 【关键词】 血管内皮生长因子 增生性瘢痕Abstract：The formation mechanism of hypertrophic scars is not fully appreciate today, and there is not satisfying the treatment in clinic. With the research progress of
2、 molecular biology and cell biology, a large number of people began to study the hypertrophic scar forms molecular mechanism in recent years.Most of them thought that the formation of hypertrophic scars associated with the blood vessel density in hypertrophic scars and the excessive expression of va
3、scular endothelial growth factor and other cytokines. Vascular endothelial growth factor is the key regulatory factor on regeneration of microvascular. VEGF can promote the formation of scar vascular,thereby promote the proliferation of fibroblasts and collagen formation, eventually 2lead to scar fo
4、rmation.Key words： VEGF; Hypertrophic scar增生性瘢痕(Hypertrophic，HS)是病理性瘢痕的一种，是因成纤维细胞增殖、生长失控，胶原过度沉积导致真皮纤维化，并随时间推移有自然软化趋势。但深层的发病机制尚未完全明确。在众多的影响因素里，已有研究表明瘢痕增生的程度与微血管的密度亦密切相关，其中血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor，VEGF)在生理及病理血管再生中起关键性作用，本文探讨VEGF 与增生性瘢痕的关系，进一步阐明增生性瘢痕的生成机制，为预防和治疗增生性瘢痕提供依据。1 VEGF 及其受体研
5、究现状血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)又称血管通透因子(vascular permeability factor，VPF)，是一种高度特异性的血管内皮细胞有丝分裂素，是1989 年由 Ferrara 等1首次在牛垂体滤泡星状细胞培养物中纯化分离到的一种肝素结合因子，能特异作用于血管内皮细胞，并在体内诱导血管形成。近年来发现，VEGF 基因家族主要包括 VEGF-A,VEGF-B, VEGF-C,VEGF-D, VEGF-E 和胎盘生长因子，它们都是3分泌型二聚体糖蛋白，具有相似的氨基酸序列，含有特征性的 8 个半胱氨酸残基，与血
6、小板源性生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)具有结构同源性。 2 其中 VEGF-A 主要与血管发生有关，人类 VEGF-A 基因位于染色体的 6p21.3，全长 28 kb，由8 个外显子和 7 个内含子构成，是一种同型二聚体，是分子量为34-45 KD 的糖蛋白。通过不同的 mRNA 剪接，产生由121， 145， 165，189，206 个氨基酸残基组成的 5 种异构体，分别命名为VEGF121，VEGF145，VEGF165 ，VEGF189 ，VEGF206。VEGF121 为相对分子量为 34 00036 000 的酸性多肽，VEGF1
7、65 为相对分子量为 45000 的碱性多肽，VEGF189 另外含有 24 个富含碱基的氨基酸，VEGF206 较 VEGF189 多 17 个氨基酸。VEGF121 不与肝素结合，为可溶性分泌蛋白；VEGF145 少部分结合肝素；VEGF165 是人体内含量最多的一种，有 50%以分泌型存在，其余则与胞膜上含硫酸乙酰肝素的蛋白多糖结合；VEGF189 和VEGF206 与肝素结合活性很高，分泌后与细胞表面或基底膜或细胞外基质含有肝素的蛋白多糖结合，所以在细胞外液无游离形式存在，体内活性弱于 VEGF121、VEGF165。在诸多异构体中，VEGF121、VEGF145 和 VEGF165
8、均能诱导血管内皮细胞增殖和新生血管形成，但以 VEGF165 的活性最高。 VEGF 家族的其他成员，相对 VEGF-A 来说其促进内皮细胞分裂的作用较弱。有研究表明VEGF-B 主要是肝素结合生长因子，在结构上与 VEGF-A 和 PLGF4相似。富存于心脏、骨骼肌和胰腺组织，可能在旁分泌形式中起调节上皮细胞功能的作用。VEGF-C 由条件培养基的前列腺癌细胞PC-3 分离得到。而研究发现， VEGF-C,D 与淋巴管发生有关，并认为 Flt-4(VEGFR-3)是 VEGF C、D 的特异性受体，是原发和继发恶性肿瘤淋巴内皮细胞的特异性标志物3 。而 VEGF-E 是 VEGF 的病毒同系
9、物，与 VEGF-A 结构相似，作用于 VEGFR-2 而不是VEGFR-1，也是有效的血管发生激活物。VEGF 受体最初认为存在于上皮细胞，VEGF 结合 3 个受体酪氨酸激酶，Flt-1 (fms-like 酪氨酸激酶,VEGFR-1), Flk-1/KDR(胎儿肝激酶 1-鼠系/激酶植入区域包括人受体同系物，VEGFR-2) 和Flt-4(VEGFR-3)。VEGFR-1 和 VEGFR-2 受体最初在血管内皮发现，而 VEGFR-3 主要在淋巴的内皮组织发现。这些受体都有胞外域，单跨膜区域和一个由一激酶植入区域中断的酪氨酸激酶序列。其中VEGFR-2 具有强烈的酪氨酸激酶活性，是血管形
10、成的主要信号传递体，它具有明显的趋化作用和促有丝分裂活性，活化后可引起血管内皮细胞的分裂、增殖和迁移。VEGFR-1 对 VEGF 的亲和力强于VEGFR-2 有 10 倍，但其酪氨酸激酶活性却大大弱于前者，对生理条件下胚胎血管的形成具有负向调节作用4 。最新发现的neuropilin (NRP-1)，最初由信号素/脑衰蛋白家族检出的可以作为VEGF165 的特殊受体形式，可以特异性结合 VEGF165 及 PLGF-2，并可以增强其与 VEGFR-2 的结合能力及趋化作用5 。而另一5种与 NRP-1 同属于跨膜糖蛋白的 NRP-2，可能与淋巴管的发展有关6 。2 VEGF 在增生性瘢痕形成
11、中的生物学效应VEGF 是新生血管形成的中心调控因子，是血管内皮细胞特异的有丝分裂原，在增生性瘢痕的形成和生长中起重要作用。血管生成(Angiogenesis)指源于已存在的毛细血管和毛细血管后微静脉的新的毛细血管性血管的生长。瘢痕组织的血管生成是增生性瘢痕发生、发展过程中的一种病理失衡，VEGF 主要是通过促进瘢痕的新生血管形成来促进瘢痕的生长。VEGF 及其与相应受体结合后，主要通过发挥以下作用而促进增生性瘢痕的发生发展：引发免疫应答。在受损组织的创面愈合过程中，VEGF 首先可作为炎症应答的一部分，吸引中性粒细胞和单核细胞至受伤部位，发挥免疫作用，从而促进肉芽组织的生成。促进内皮细胞增殖
12、。VEGF 直接刺激瘢痕组织内血管内皮细胞分化增殖和迁移，促进血管的构建及生长，加快基底膜降解，诱导内皮细胞胞膜成窝，促进内皮细胞移动，从而诱导更多的新血管生成。有研究证实，这种作用主要是由于 VEGF 对血管内皮细胞的生长刺激作用和趋化作用，可提高内皮细胞中 GluT-1 葡萄糖运输7 。VEGF 对内皮细胞的直接作用可能是通过激活细胞上的磷脂酶，短6暂地诱导 Ca2+离子而发生的 8 。提高血管通透性。 VEGF 可增加微血管，特别是毛细血管后静脉和小静脉的通透性，是已知最强的血管渗透剂，比组胺作用大 5 万倍。因此， VEGF 可刺激血浆纤维蛋白等外渗并沉积在细胞外基质，作为瘢痕基质和毛
13、细血管网形成的基础。目前，VEGF 提高血管通透性被认为是通过增加内皮细胞的间隙来实现的。有研究发现，在内皮细胞的超微结构下，小静脉的内皮细胞的胞质中有一些由囊、液泡组成的葡萄簇样结构，被称为小囊叶泡器（VVO） 。每个 VVO 一般由 12 个囊、液泡组成，跨度可从内皮细胞的腔面至基底膜面。囊、液泡之间连接处，有一个由膈膜组成的能够被开启和关闭的小窗，该窗打开时，血液中的大分子物质可以从一个个囊液泡中通过，进入周围的组织间隙中。免疫组化发现血管内皮细胞的基底膜面和 VVO 中有结合的 VEGF。局部注射 VEGF 后可观察到 VVO 的功能增强，提示 VEGF 可能是通过对 VVO 之间窗口
14、开启的调节而促使血管通透性增加的9 。 改变细胞外基质。VEGF 可促进内皮细胞表达血浆蛋白溶酶激活物(PA) 及血浆纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1) ，以及诱导组织因子、间质胶原酶和蛋白水解酶等在内皮细胞的表达，从而改变细胞外基质，诱导血管形成10 。同时，VEGF 可促进细胞外基质沉积，减缓其降解，改变二者的动态平衡，促进瘢痕形成11 。血管生成功能。VEGF 具有血管生成功能，已得到公认。作为目前已知活性最强，专属性最高的血管生成因子，在众多促血管生成的因素中，VEGF 占主导地位12 。与生理性或非病理性 VEGF 的促血管生成7作用不同，瘢痕组织中 VEGF 的分泌、血管通透性
15、的增高、血浆蛋白的外渗及纤维蛋白胶滞体的沉积作用具有持续性，因而瘢痕组织血管新生丰富，不仅为丰富的新生血管输送氧气、营养、转运代谢产物，也为成纤维细胞合成胶原提供了物质基础。 VEGF 可通过刺激外膜细胞(毛细血管) 来覆盖、坚固脉管系统13 。Dor 认为VEGF 不仅促进血管生成，而且能保护新生血管存活，直到血管被周细胞包被后，血管才可不依赖 VEGF 而存活 ，说明 VEGF 在血管生成及成熟过程中起重要作用14 。 此外，还有研究报道，在新血管的生成中，VEGF 还可以诱导来自于骨髓的内皮祖细胞，使之得到补充，以促进脉管内皮的形成15 。3 VEGF 在增生性瘢痕中的表达及其调控机制增
16、生性瘢痕是人的皮肤组织遭受创伤或深度烧伤后病理性愈合的产物,它以胶原纤维等细胞外基质过度生成、沉积为特征。而早期增生性瘢痕表现为血管增生旺盛的状态,随着瘢痕的成熟,瘢痕变软,表面充血的血管逐渐消失。在电镜下,未成熟的增生性瘢痕组织中聚集着大量的成纤维细胞,胶原的大量沉积以及大量血管的存在。沈锐等16研究发现，VEGF 在烧伤创面肉芽组织中有适度表达 ,与正常皮肤组织中相比较无显著性差异。随着肉芽组织瘢痕化,其表达也逐步增加。伤后 46 个月时瘢痕增生活跃,局部组织中的 VEGF 浓度达到最高水平，远超于正常皮肤组织中的量。而后随着增生性瘢痕8的逐渐成熟,VEGF 的浓度逐渐下降趋于正常。此结果与国内岳毅刚等17的研究结果基本一致，并与 Dor 的观点相符，说明 VEGF在增生性瘢痕中大量表达，且 VEGF 在增生性瘢痕组织的表达量和增生性瘢痕血管增生程度及瘢痕成熟程度密切相关。增生性瘢痕组织内血管生长因子的大量表达可能对瘢痕
