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1、1血管内皮功能障碍及其治疗进展关键词：内皮血管心血管疾病一氧化氮 内皮功能障碍与许多心血管疾病关系密切。因此，加强对内皮功能障碍的逆转性治疗，是心血管疾病治疗的一个新的发展趋势。1 正常的内皮功能1-3 多年来，内皮细胞仅仅被视为血液与间质组织的一层半透性的屏障，其功能是促进水及小分子的交换。但近年来，一系列关于内皮功能的实验证明：内皮具有丰富而重要的生理功能。 1.1 内分泌功能 内皮细胞能通过膜受体途径感知血流动力学变化和血液传递的信号，并在接受物理和化学刺激后合成和分泌多种血管活性物质如：血栓调节因子，生长因子，NO（又称内皮衍生舒张因子EDRF） ，前列腺素，内皮素，内皮细胞因子，白介
2、素，纤溶酶抑制物及 vonwillebrand 因子。这些介质在局部作用于血管发挥生物学效应。 1.2 抗血栓作用 内皮细胞具有抗血栓形成作用。其分泌的前列环素是强效的血小板聚集抑制剂。一些激活血小板的刺激物如 aDP、ATP 同时也刺激内皮细胞释放前列环素，从而抑制血小板栓子的形成。因此通2过血小板与内皮细胞间的相互作用可调节血小板功能、血凝的链锁作用及局部血管的紧张度。虽然内皮细胞产生的因子和因子有促凝作用，但内皮细胞上同时有凝血酶调控因子（thrombomodulin ）表面受体，因此在有凝血酶时可激活蛋白C，使 因子和 因子失活而起抗凝作用。此外，内皮细胞受去甲肾上腺素、凝血酶、血管加
3、压素或血管内血流淤滞等刺激，可能还分泌 t-PA，具有明显的纤溶作用，提示内皮细胞对失控的凝血反应具有安全防卫功能。 1.3 调节血管张力 在药物和生理性因素的刺激下，内皮通过膜上的受体及复杂的细胞内途径合成释放一系列舒张或收缩血管的物质，调节其下的平滑肌的紧张度。这些血管活性物质中较重要的是前列环素和内皮素。NO 是内皮功能中最重要的一种介质，它是在 NO 合成酶（NOS ）的作用下，由 L-精氨酸转化而来。NO 受升高的血流量（导致内皮受压刺激增加）及缓激肽、溶血素、乙酰胆碱及一系列循环因子的刺激而释放。NO 通过对鸟苷酸环化酶中的铁原子作用，激活鸟苷酸环化酶，升高细胞内 cGMP 水平，
4、使平滑肌细胞内钙减少，引起平滑肌松弛。前列环素在氧化酶的作用下，由花生四烯酸转化而来，它通地刺激腺苷酸环化酶升高 cAMP 水平产生作用。内皮素是内皮源性收缩因子，具有强大的缩血管作用，在肾上腺素及缺氧等多种刺激作用下释放。上述三种介质间的相互平衡维持了正常的血管张力，一旦这种平衡被打破，将会导致一系列心血管疾病。3除了这些基本的生理功能外，内皮细胞还具有调控血小板、白细胞与血管壁相互作用；控制血管生长等功能。某些特异器官的内皮细胞还具有特异的作用，如在肺参与肺气体交换的调节，在心脏控制心肌功能，在肝与脾控制巨噬细胞的功能。 2 血管内皮功能障碍与心血管疾病 血管内皮细胞功能障碍指内皮细胞在病
5、理因素（如高血脂、氧自由基、吸烟、高血流切应力）等刺激下，失去正常功能，如NO 分泌异常及活性降低等。其典型病理生理变化是导致血管痉挛，血管异常收缩；血栓形成及血管增生。它与动脉粥样硬化（AS）及高血压等疾病有密切联系。 2.1 内皮功能障碍与动脉粥样硬化 4 高胆固醇血症及动脉粥样硬化可显著损害内皮细胞的功能。有学者采用导管介入技术证明：冠状动脉正常者，乙酰胆碱可引起剂量依赖性血管扩张，而 AS 者却产生反常收缩。对 AS 者，应用作用于血管平滑肌的硝酸甘油却可产生血管扩张，说明动脉硬化导致内皮细胞功能障碍，NO 扩张血管作用丧失是致血管反常收缩的原因。内皮依赖性血管舒张功能的破坏不仅发生在
6、大血管，还可发生于微循环小血管，而且可先于 AS 发生，提示内皮功能障碍对 AS 的发生、发展可能有病理意义。近年来，研究主要集中在氧化损伤对内皮细胞功能的破坏。目前认为：NO 合成酶作用底物 精氨酸缺乏、信息传递障碍、NO 合成酶表达异常、 NO 合成酶的某种辅4助因子异常及超氧阴离子对 NO 的破坏增加等因素可导致 NO 减少，后者被认为是 AS 时 NO 减少的主要原因。还有学者发现高胆固醇血症时，NO 合成酶表达增加，但 NO 却以非活性形式释放，推测可能为超氧阴离子迅速与 NO 作用使之降解。而且 NO 与超氧阴离子之间的相互作用还可以产生致 AS 的多种毒性代谢产物，如血管细胞粘附
7、分子-1。超氧阴离子还参与了低密度脂蛋白的氧化，使之成为超氧化低密度脂蛋白，超氧化低密度脂蛋白既可以直接损伤内皮细胞本身，又可增强单核细胞和 T 淋巴细胞对内皮细胞的粘附及内皮向下移行，还可以诱导内皮细胞表达多种粘附分子，这些均促进 AS 的发生、发展。22 内皮功能障碍与高血压5,6 目前认为，血管内皮细胞分泌的内皮素（ET）与 NO 的失衡在高血压的发生、发展中起着重要作用。正常血管张力的维持和稳定依赖于神经因素的调节和各种体液因素的平衡。在众多体液因素中，除血栓素与前列环素外，还有 ET 与 NO 间的平衡。正常机体内的内源性激动剂，如凝血酶等既能刺激内皮细胞产生 ET，也能促进其产生
8、NO，同时 ET 本身又可促进 NO 的合成与释放，它们之相互作用共同维持血管的正常张力。一旦这种平衡被打破，则对血管张力产生很大影响。当血管内皮受到各种刺激，如因缺血、缺氧而大量合成释放 ET，却不能相应增加 NO 的合成与释放时，则导致高血压。反过来，高血压又可加重内皮损伤，使内皮功能障碍加剧，ET 与 NO 间更趋不平衡，加重高血压发展，形成恶性循环。 3 内皮功能障碍的治疗 5用药物等手段对内皮细胞的内环境及其分泌的介质进行调整，从而逆转内皮功能失调，已成为心血管病治疗领域一个新的研究方向7。目前的治疗方法主要有调节内环境和某些药物的应用，如NO 前体物 L-精氨酸、ACE 抑制剂、钙
9、拮抗剂及雌激素等。 3.1 调节内环境 高胆固醇血症是诱发内皮细胞功能障碍的重要因素，由此造成血管壁的氧化环境（主要是氧自由基）可能会使 NO 活性降低。降脂疗法是较早被用于调节内皮功能的治疗方法。随着近年来定量冠脉造影术的发展，使内皮功能检测这种方法进入了临床研究。1995 年，Treasure 等8用 lavastatin 治疗 AS 病人长达 6 个月，发现 lavastatin 能较好地提高 AS 病人由冠状动脉内皮介导的血管舒张反应。但应用这种方法恢复内皮功能需较长的时间，一般在治疗后 35 个月才能出现较好的效果。 由于超氧化低密度脂蛋白在内皮功能障碍中的病理作用，所以用抗氧化剂抑
10、制 LDL 的氧化，可对内皮细胞起到保护作用。Osamu 等9采用 LDL 净化术使血中总 LDL 及超氧化低密度脂蛋白量下降，改善了内皮诱导的血管舒张功能。同时，这种方法还改善了 NO 的合成代谢，从而对内皮功能障碍有较好的治疗作用。 抗坏血酸（VitC）具有较好的抗氧化作用，它可有效清除血管内多种有害的氧化物，如超氧化物阴离子。它通过保护谷胱甘肽活性提高 NO 活性。Levine 等10临床研究证实，口服 VitC 可有效提高冠心病人内皮依赖性血管舒张活性，改善其内皮功能。 63.2nO 前体物 L-精氨酸的应用 由于 NO 在内皮细胞功能障碍中核心作用的揭示，近年来开展了一种新的治疗途径
11、：即胃肠外注射 L-精氨酸11。L-精氨酸在体内经 NO 合成酶的作用转化为 NO 和 L-瓜氨酸。Adams 等12证实，口服 L-精氨酸可提高患冠状动脉疾病的青年人内皮功能，改善内皮依赖的血管舒张作用。但有动物实验证明，L-精氨酸对内皮细胞及动脉粥样硬化的效果不能维持较长时间，这种治疗方法的长期效果及机理尚有待进一步证实。 3.3 血管紧张素转换酶抑制剂及钙拮抗剂 AEC 抑制剂早就在临床用于对动脉粥样硬化及高血压等多种心血管疾病的治疗。现已证实13，ACE 抑制剂可改善内皮功能，血管紧张素转换酶与内皮细胞激酶为同一种酶。作为一种激酶，它能引起缓激肽的分解。而 ACE 抑制剂能通过对激酶的
12、抑制而延长接近内皮的缓激肽的半衰期，缓激肽是 NO 和前列环素释放的重要刺激物。所以，ACE 抑制剂能增强存在的缓激肽的效应而促进血管舒张亚基的释放，从而改善内皮功能。此外，ACE 抑制剂拮抗血管紧张素而起舒血管作用，改善了血流动力学效应，使之对内皮细胞的不利影响得以缓解。还有人认为，ACE 抑制剂能调节超氧化物阴离子产生，促 NO 合成酶活性等作用。Mancini 等14应用quinapin 治疗冠心病人并监测其内皮功能，发现病人的内皮功能障碍有明显改善。 有动物实验表明，钙通道阻滞剂可改善高血压动物模型的内7皮功能15 。近年来，短期钙拮抗剂已在临床用于治疗高血压病人的内皮功能障碍，但尚未
13、有关长期治疗效果的报道。 3.4 雌激素的应用 对具有高冠心病危险的绝经妇女进行激素替代疗法，可改善其心血管功能，使其冠心病发病率下降。雌激素能改善血管内皮功能，使内皮依赖的血管舒张活性提高。有实验表明：雌激素改善血管功能与其诱导内皮依赖的 NO 介导的血管舒张作用有关 16。 上述这些改善内皮功能的方法，同时也有其他心血管功能治疗作用，而这些由非内皮相关效应产生的作用与内皮功能的恢复又有密切关系。 总之，内皮细胞多种生理功能的发现，使内皮功能障碍与心血管疾病的研究日益深入，并将不断推动临床对内皮功能障碍的治疗。参考文献 1pettyRGetal.JRcollPhysicians,1989;2
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