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1、细胞衰老和阿尔茨海默病 朱建华教授 大理大学人体解剖学教研室 CellagingandAlzheimer sDisease 第一节衰老的定义一 老化的概念 衰老 aging 又称老化 Senescence 是生物体自成熟期开始 随增龄发生的 渐进的 受遗传因素影响的 全身复杂的形态结构和生理功能不可逆的退行性变化 具有普遍性 内因性 进行性 累积性及有害性的特点 有两层含义 一是其增殖分化的停止 二是其同时能够维持细胞的基本功能 二 细胞衰老的改变 主要表现为对环境变化适应能力的降低和维持细胞内环境稳态的能力降低 一 形态结构变化 1 细胞核的变化 细胞核增大 染色质固缩 常染色质减少 染色加
2、深 2 内质网的变化 粗面内质网逐渐减少 弥散于核周 排列紊乱 高尔基体囊泡肿胀 扁平囊泡断裂崩解 3 线粒体的变化 随年龄增大数目减少 体积增大 线粒体嵴减少 变清晰 外膜破裂 4 膜系统的变化 从液晶相变为凝胶相或固相 膜流动性降低 缝隙连接减少 膜功能下降 5 细胞骨架系统变化 肌动蛋白装配水平降低 6 致密体形成 是衰老细胞中的一种常见结构 由溶酶体或线粒体转化而来 二 功能变化1 染色质转录活性下降 2 蛋白质合成下降 酶活性改变 衰老的动物细胞 成熟的动物细胞 三 衰老模型 酵母 细菌 繁殖非常快 果蝇 Drosophila 寿命短 繁殖快 有多种基因缺失的突变体 线虫 如 秀丽隐
3、杆线虫 Caenorhabditiselegans 人胚肺成纤维细胞 动物模型 SamP8小鼠 TG2576小鼠 第二节衰老的机制 随机理论系统理论细胞理论基因学说 一 随机理论 StochasticTheories 1 自由基学说 freeradicaltheory 自由基是在外层轨道上具有不成对电子的分子或原子基团 如 O2 OH等 会与其他物质反应夺取电子 引起一些极重要的生物分子失活 对细胞的结构和功能产生有害的生物学效应 正常代谢反应的中间产物含有自由基 但会被机体清除 机体清除自由基的能力随龄年的增加而下降 体内自由基增多 对细胞造成不可逆的损伤 如脂类的过氧化与大分子的交联 其后
4、果是使胞内酶失活 以及象脂褐质一类的惰性物质在胞内沉积 2 大分子交联学说 crosslinkagetheory 该学说由Bjorksten于1963年提出的 后经Verzar加以发展 其主要论点是 机体中蛋白质 核酸等大分子可以通过共价交叉结合 形成巨大分子 这些巨大分子难以酶解 堆积在细胞内 干扰细胞的正常功能 3 错误成灾学说 erroractastrophetheory 错误成灾学说是由Orgel确提出的 认为在DNA复制 转录和翻译中发生误差 这种误差可以不断扩大 造成细胞衰老 死亡 二 系统理论 1 神经内分泌学说 此学说认为下丘脑 垂体 肾上腺好象人体的 生物钟 是调节衰老过程的
5、主要场所 下丘脑 垂体的功能障碍会影响其它内分泌腺的功能 相关激素水平下降 将导致全身功能的退行性变化 衰老过程内分泌系统功能改变主要包括 靶细胞受体数目减少且反应性减退 激素降解率减低 血液中激素浓度升高 反馈性地引起激素的分泌减少 酶合成的神经内分泌调节功能减退 2 衰老的免疫学说 该学说认为 第一 免疫功能衰退是造成机体衰老的主要原因 第二 自身免疫在衰老过程中起决定性作用 衰老不是细胞死亡和丢失的被动过程 而是积极的自身破坏过程 免疫功能退化表现在三个方面 个体水平 对外源性免疫应答降低 自身免疫应答增强 器官水平 胸腺退化 免疫功能下降 细胞及分子水平 T细胞数目减少 功能下降 三
6、细胞理论 1 体细胞突变和DNA损伤学说 该学说认为 突变造成的细胞形态与功能的改变是人体衰老的重要原因 2 程序性衰老学说认为衰老与发育 生长 成熟相似 是由遗传程序规定的按时表达的生命现象 阻遏基因 阻遏蛋白 衰老基因 衰老 3 线粒体DNA突变学说线粒体DNA mtDNA 突变导致呼吸链相关酶出现异常 从而影响细胞的能量供应和正常功能 导致细胞衰老及多种疾病发生 细胞衰老与死亡 细胞能量供应障碍 mtDNA突变 呼吸链酶生成障碍 ATP产生障碍 4 端粒学说 端粒 telomere 是真核生物染色体末端由许多简单重复序列和相关蛋白组成的复合结构 具有维持染色体结构完整性和解决其末端复制难
7、题的作用 端粒长度取决于端粒酶的活性 人类端粒 TTAGGG nn 250 1500 stop 端粒长度 在人体内端粒酶出现在大多数的胚胎组织 生殖细胞 炎性细胞 更新组织的增生细胞以及肿瘤细胞中 正因如此 细胞每有丝分裂一次 就有一段端粒序列丢失 当端粒长度缩短到一定程度 会使细胞停止分裂 导致衰老与死亡 四 衰老基因学说 衰老基因和长寿基因 泛指那些引起或延缓衰老的基因 又可称为衰老相关基因 线虫 daf基因酵母 sgsl基因缺陷明显影响寿命人类Werner早老综合征 WRN基因突变 第三节细胞死亡 一 细胞死亡的形式细胞坏死 necrosis 和细胞凋亡 apoptosis 细胞坏死 由
8、于多种致病因子 物理 化学和生物因子的作用 而产生的急性损伤所致 亦称病理性死亡 细胞凋亡 由基因控制的细胞自主的有序性的死亡 因受相关基因的调控 亦称程序性细胞死亡 progremmedcelldeath PCD 胸腺细胞 正常 凋亡 细胞坏死与细胞凋亡的比较 细胞凋亡过程中的小鼠趾 一天以后的小鼠趾 细胞凋亡 二 细胞凋亡的特点 1 凋亡小体 apoptoticbody 形成 胞膜内陷包围凝集断裂的染色质和细胞器形成的囊状小泡 左侧示哺乳类乳腺细胞的凋亡 染色质凝集 核膜崩解 右侧示哺乳类正常的乳腺细胞 透射电镜 扫描电镜 正常细胞 细胞凋亡开始 染色质固缩 沿核膜分布 细胞质亦固缩 细胞
9、膜反折 凋亡小体形成 染色体形成串状片段 细胞器膨胀 线粒体基质呈絮状 细胞膜破裂 细胞解体 机体炎症反应 细胞坏死开始 细胞凋亡 2 染色质DNA降解 各种原因引起核酸内切酶活化使细胞凋亡发生基本生化改变 DNA降解有规则 早期出现180 200bp片断 琼脂糖凝胶电泳呈阶梯状 200bp 400bp 600bp 800bp 1 细胞色素c诱导0h2 细胞色素c诱导1h3 细胞色素c诱导2h4 细胞色素c诱导3h5 细胞色素c诱导4h6 阴性对照7 Marker 细胞色素c诱导的凋亡细胞DNA电泳图 三 哺乳动物细胞凋亡的基因调控 促进细胞增殖的基因 c myc c abl ras促进细胞存
10、活的基因 bcl 2 ced9的同源物 EIB c kit细胞生长抑制基因 p53 RB WT 1细胞死亡促进基因 Bax ICE ced3的同源物 第四节阿尔茨海默病 AizheimerDisease AD 患者奥格斯特 美国前总统里根 患AD后已经不记得自己担任过总统 美国老年痴呆症协会资深副主席凯恩 里根为战胜老年痴呆症做出了两大贡献 一是极大地提高了公众对这种病的认识 二是使人们敢于公开谈论这种疾病 美国前拳王 患痴呆后已经不记得自己击败过多少对手 痴呆分类 原发性痴呆 包括老年性痴呆和早老性痴呆 后者常称为Alzheimer痴呆 表现为行为紊乱 情绪不稳定 妄想 失语 运动障碍 慢性
11、器质性痴呆 中年发病 多因癫痫 全身麻痹或肿瘤引起 表现为严重人格衰退 失语 后遗性痴呆 年青人 多继发于脑外伤或炎症 急性痴呆状态 多因颅脑外伤或炎症急性期引起 表现为记忆障碍 思维能力下降 注意力不集中 阿尔茨海默病 AizheimerDisease AD 是一种多发生在老年 以近期记忆障碍为主要临床症状 以老年斑 神经元纤维缠结为主要病理改变的进行性神经变性疾病 其病因及发病机制尚不清楚 基础和临床的研究资料表明 老年性痴呆的病理损伤主要集中在海马结构 内嗅区等异生皮质 古 旧皮质 为核心的边缘系统 一 阿尔茨海默病的定义 二 流行病学发病率 80年代末上海55岁以上的老年人群中痴呆的患
12、病率为2 57 AD为1 5 分布 随年龄增加患病率呈上升趋势 女性高于男性 为男性3倍 农村高于城市 随教育程度增高而降低 身居要职的人物发病高 目前全国60岁以上人口中AD患者310万人 其中女性发病人数大约为男性2 5倍 诱发因素 年龄的增长 免疫功能低下 病毒感染 过多使用铝制品 钙离子含量过低 丧偶 文盲 低经济收入 缺乏体育及脑力锻炼 情绪抑郁和独居等 中国各种痴呆类型的患病率 LiuL etal DementiaGeriatrCogDisorders2003 15 226 230 遗传学 通过基因分析已确定有三种导致早发家族性AD FAD 发病的基因 位于1 14和21号染色体上
13、 而晚发FAD型位于19号染色体上 1 淀粉样前体蛋白 APP 基因APP突变FAD患者21号染色体上APP基因17号外显子发生突变 APP基因的突变所致AD仅占FAD的2 3 其他的早发FAD与APP基因不相关联 而早老素 PS 基因的突变则为大多数FAD的病因 正常情况APP由 分泌酶裂解为可溶性多肽A 基因突变导致裂解的部位改变 产生易于沉淀的A 另外 ApoE 4 载脂蛋白 4 与可溶性A 结合促进沉淀 沉淀对神经元有毒性 使之退变 2 早老素基因 presenilingene PS基因 1992年 有报道早发FAD和第14号染色体长臂的标志连锁 定位于14q24 3座位 命名为AD3
14、 最后发现S182基因 PS1 与70 80 早发FAD有关 占AD的10 PS2基因位于第1号染色体q31 42 PS的表达很广泛 主要位于神经元 海马结构和小脑颗粒细胞层所含有的PS1mRNA最多 PS1基因突变可能导致APP异常加工 转运及Tau蛋白等细胞骨架蛋白之间的相互作用异常及钙离子通道的破坏 从而影响细胞内外钙离子的交换 最终导致AD的病理变化 NascentPsnholoproteinformsalow Mrproteincomplexandisrapidlydegraded whereasafractionofPsnisstabilizedbybindingtoAph 1 a
15、ndNct althoughitstillremains secretaseinactive Pen 2elicitsthefinalstepofmaturationofthe secretasecomplex facilitatingendoproteolysisofPsnandconferring secretaseactivity Colouredtubesrepresenttheputativetransmembranedomains TMD ofeachprotein andstarswithinthesixthandseventhTMDofpresenilinsymbolizeac
16、tive red andinactive unfilled aspartateresiduesinvolvedin secretaseactivities 3载脂蛋白E ApoE 基因 1993年 发现ApoE的等位基因 4与晚发AD相关联 ApoE的基因是用位置性克隆技术确认的AD的易患位点 位于染色体19q12 13 2的保守基因簇中 靠近与FAD有关的遗传标志 约65 75 散发AD及晚发FAD与ApoE 4相关 ApoE存在3种基因型 2 3 4 3 Cys112 Arg158 正常人群以 3为主 2 Arg158 Cys 有抗AD作用 4 Cys112 Arg 与迟发型FAD及SAD相关 Cys 半胱氨酸 Arg 精氨酸 ApoE与受体ApoE APOB LDL 在脑内可以调节脂类的转运和细胞内在化 ApoE 4的突变导致神经元脂质转运及内在化的失调 在AD的病理过程中起关键作用 另外 中枢神经系统内ApoE对胆碱能系统非常重要 胆碱能系统高度依赖脂类维持神经元内胆碱活动 携带 4等位基因的AD患者中枢神经系统内胆碱系统发现明显紊乱 四 病理学 脑的形态学改变 脑萎缩 皮质变
