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1、1美罗华联合化疗治疗复发耐药 B 细胞性淋巴瘤疗效观察关键词：美罗华；DICE 方案；复发耐药 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 【摘要 】目的研究美罗华联合 DICE 方案治疗复发耐药 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤的疗效以及不良反应。方法 19 例复发耐药 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤患者采用美罗华联合 DICE 方案化疗，美罗华375mg/m2，于化疗前 1 天开始，每周输注 1 次，连续 4 次；DICE 方案，地塞米松 20mg/m2，第 2 5 天；异环磷酰胺1.2mg/m2，第 25 天；顺铂 20mg/m2，第 25 天；足叶乙甙75mg/m2，第 25 天。每 2128 天为 1 个周期，3 个
2、周期后评价疗效及不良反应。结果全组共 19 例，CR9 例（47.4% ） ，PR5 例（26.3%） ，有效率（CR+PR ）73.7%。1、2 、3 年生存率分别为78.9%、68.4%、57.90% 。不良反应主要为美罗华输注相关的过敏反应和化疗相关的血液学毒性。结论美罗华联合 DICE 治疗复发耐药 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤可以提高疗效，并不增加毒副反应，是治疗复发耐药 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤的有效解救方案。 【关键词】美罗华；DICE 方案；复发耐药 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 2ObservationonefficacyofrituximabcombinedwithDICEregim
3、enintreatingrelapsedrefractoryB-cellnon-Hodgkinslymphoma 【Abstract】ObjectiveToevaluatetheefficacyandtoxicityofrituximabcombinedwithDICEregimeninthetreatmentofrelapsedrefractoryB-cellnon-Hodgkinslymphoma.MethodsTotalof19patientswithhistopathologicallyprovedB-celllymphomaweretreatedwithrituximabcombin
4、edwithDICEregimen.Rituximabwasgivenatthedose375mg/m2every1weekfor4times，administeredattheday-1beforetheinitiationoffirstchemotherapycourse.DICEregimenconsistedofdexamethasone20mg/m2， ifosfamide1.2mg/m2，cisplatin20mg/m2， etoposide75mg/m2，every21 28daysfor3course.ResultsAll19patientscanbeevaluatedfort
5、heobjectiveefficiencyandtoxicity，completeremissionin9patients(47.4%) ，andpartialremissionin5patients(26.3%)，completeresponsewas73.7%.Theoverall1-、2-、3-yearsurvivalrateswere78.9%、68.4%、57.9%.Themajoradverseeffectwererituximabinfusionrelatedanaphylacticresponseandchemotherapyrelatedhematologicaltoxici
6、ties.ConclusionRituxi3mabcombinedwithDICEregimenwastheeffectiveforpatientswithrelapsedrefractoryB-cellnon-Hodgkinslymphomawithmildtoxicity. 【Keywords】rituximab； DICEregimen；relapsedrefractoryB-cellnon-Hodgkinslymphoma 单克隆抗体美罗华（Mabthera，rituximab，IDEC-C2B8）最初用于治疗复发或化疗耐药的低度或滤泡型非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkinslymp
7、homa，NHL） ，近年来证实美罗华对侵袭性淋巴瘤也有显著的疗效。国外研究表明美罗华联合 CHOP 方案可作为初治弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（diffuselarge-B-celllymphoma，DLBCL）的标准治疗方案 1，2 。目前对于复发或化疗耐药的 NHL 还缺乏标准治疗方案，近年来多选择不含蒽环类药物的方案作为解救方案，如 MINE、DHAP、IMVP-16、DICE/ICE 等，可以提高治疗中、高度恶性 NHL 的有效率及生存率，其中以铂类为主的方案最为常用，有效率达 30%70%，但患者的长期生存率仍在 10%以下3，4 。 本研究回顾性分析我院采用美罗华联合 DICE 方案
8、治疗复发、耐药 B 细胞非霍奇金淋巴瘤的疗效及其安全性，为美罗华联合化疗治疗耐药淋巴瘤提供了依据。 1 资料与方法 1.1 一般资料 2004 年 1 月2006 年 8 月，本院收治的 19 例复4发耐药 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者，男 13 例，女 6 例；年龄3080 岁，平均 54 岁。所有患者 Karnofosky70 分，均有可测量的病灶。所有患者均经病理确诊为 B 细胞淋巴瘤，CD20（+） 。其中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 13 例，套细胞淋巴瘤 2 例，B 中心细胞型 2 例，淋巴滤泡型 1 例，B 小细胞型 1 例，治疗前均按AnnArbor 分类重新进行分期，期 2 例，期
9、 14 例，期 3 例，不良预后因素按国际预后指数（IPI）分为中低危组（ 3）7 例和高危组（3）12 例。所有患者既往均接受过包括 CHOP 类方案的化疗，既往平均化疗疗程数 3 个（2 7 个） 。在前次治疗停止 3 周后接受美罗华联合化疗。 1.2 治疗方法第 1 天给予美罗华 375mg/m2，用 1000ml 生理盐水稀释，静脉滴注。美罗华用药前 30min 给予静脉推注地塞米松5mg 和肌注苯海拉明 40mg，预防美罗华的过敏反应，每疗程化疗前用药 1 次。第 2 天起给予 DICE 方案化疗共 4 天：地塞米松（DXM）20mg/m2，静脉滴注，第 25 天；异环磷酰胺（IFO
10、）1.2mg/m2，静脉滴注，第 25 天；美司那 0.45g/次（IFO 后0、4 、8h 各 1 次静冲） ；顺铂（DDP）20mg/m2，静脉滴注，第25 天；足叶乙甙（VP-16）75mg/m2，静脉滴注，第 25 天。化疗前 15min 常规给予格拉司琼 3mg 静脉滴注预防消化道反应。化疗中水化、碱化和预防化疗副反应。两组均以 2128 天为 1 个周期，所有患者均至少完成 3 个周期以上后评价疗效。 1.3 评价标准根据 WHO1981 年制定的实体瘤疗效判定标准，将5疗效分为 4 个等级，即完全缓解（ completeremission，CR）：所见肿瘤病变完全消失并至少维持
11、4 周以上；部分缓解（partialremission， PR）：肿瘤病变的两直径之乘积减少 50%以上，并维持 4 周以上，且无新的病变出现；稳定（stabledisease，SD）：肿瘤病变的两直径之乘积减少 50%以下或增大 25%以上，无新的病变出现；恶化（progressivedisease，PD）：肿瘤病变的两直径之乘积增大 25%以上或出现新的病灶。 无进展生存时间（PFS ）指治疗开始到疾病进展的时间。总体生存(OS)时间为治疗开始至死亡的时间或末次随访时间。随访时间为治疗开始至随访截止日期或死亡的时间。 不良反应评价按 WHO1981 年制定的抗癌药物急性和亚急性毒性分级标准
12、，分为 0 级。 1.4 统计学方法利用 SPSS11.5 统计软件，将全部数据输入数据库并进行统计分析。组间比较用精确概率 F 检验。采用 Kaplan-Meier 和寿命表法计算患者的生存期及无进展生存时间。 2 结果 2.1 治疗情况所有病人均完成治疗至少 3 周期，其中有 3 例 DICE方案作了剂量调整，美罗华的剂量未作改变。 2.2 临床疗效 2.2.1 近期疗效全组 19 例患者共接受 82 个周期，平均4.32（36）个周期，应用美罗华均在 3 次以上。全组均可评价客6观疗效，其中 CR9 例（47.4%） ，PR5 例（ 26.3%） ，SD2 例（10.5% ） ，PD3
13、例（15.8%） ，有效率（CR+PR）73.7%。 2.2.2 随访结果随访从 2004 年 1 月2006 年 12 月止，全组均获全程随访，无失访。中位随访时间 13.8 个月（536 个月） ，全组死亡 8 例，7 例死于疾病进展，1 例死于其他疾病，其余仍在随访中，中位无进展生存期（PFS ）9.4 个月（3 26 个月） 。1、2 、3 年生存率（ survivalrate）分别为78.9%、68.4%、57.9%。 2.3 不良反应全部患者均进行了安全性评估。不良反应主要为美罗华输注相关的过敏反应和化疗相关的血液学毒副反应及胃肠道反应，少数病例出现肝功能损害，均为度。其中发生率最
14、高的为骨髓抑制，度 63.2%（12/19 例） ，度 36.8%（7/19 例），在 G-CSF 的支持下，均能完成治疗。胃肠道反应主要表现为度恶心、呕吐发生率为 52.6%（10/19 例） 。美罗华的主要不良反应为过敏反应，一般可经抗过敏治疗得以预防其发生。两组不良反应均可耐受。全组无治疗相关性死亡病例。 3 讨论 美罗华能与 B 淋巴细胞上的 CD20 抗原特异性的结合，通过介导抗体依赖的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞毒性（CDC ）作用清除 B 细胞。由于 90%以上的 B 细胞 NHL 表达 CD20，因此美罗华被用于 B 细胞 NHL 的治疗5 。此外，有资料表明，美罗华亦
15、可诱导细胞产生抗增殖、凋亡信号，从而增加耐药淋巴瘤细胞对7化疗的敏感性6 。国外多项临床研究表明美罗华单药治疗复发和难治的 CD20（+）的侵袭性 NHL 的总有效率在 30%以上7，8 ，Coiffier2 等报道 R-CHOP 和 CHOP 方案治疗初治 6080 岁的高龄弥漫大 B 细胞淋巴瘤比较有效率为 76%和 63%（P=0.005） ；而 Kewalramani9等报道在移植前采用 R-ICE 方案比较 ICE 方案的 CR 率为 53%比 27%（P=0.01 ） ，这些报道均提示美罗华与CHOP、ICE 等化疗方案联合应用治疗侵袭性 NHL 的疗效明显优于单用化疗。国外大量试
16、验表明 R-CHOP 方案治疗侵袭性 B 淋巴瘤疗效显著，提示 CHOP 化疗与美罗华有协同作用，而并不增加化疗的毒副作用10，11 。本研究采用 R-DICE 治疗复发耐药 B 细胞淋巴瘤有效率为 73.7%，与 Coiffier2等报道 R-CHOP 方案治疗初治6080 岁的高龄弥漫大 B 细胞淋巴瘤有效率相近（76%） ，精确概率检验 2=0.129，P0.05，两者差异无显著性。其 2 年总生存率为 70%，与本研究结果相近（68.4%） 。提示美罗华不仅可以增加CHOP 的疗效，同时对其耐药的 NHL，联合 DICE 仍可取得很好的疗效。DICE 中的异环磷酰胺、依托泊苷和顺铂是目前二线挽救化疗方案中的常用药物，与蒽环类药物无交叉耐药性，且单药或联合治疗NHL 或其他复发耐药肿瘤（如睾丸肿瘤）的疗效相对较好12 。国外有关文献报道 DICE 方案治疗复发和难治性侵袭性淋巴瘤
