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1、甲基丙二酸血症 n甲基丙二酸血症 methylmalonic acidemia MMA 主要是由于甲基丙二酰辅酶A变位酶 methylmalonyl CoA mutase MCM 或其辅酶钴 胺素 cobalamin cbl Vitmin B12 缺陷 导致体内 甲基丙二酸 丙酸 甲基枸橼酸等代谢物异常蓄 积 引起神经 肝脏 肾脏 骨髓等多脏器损伤 是一种常见的有机酸血症 属于常染色体隐性 遗传病 n甲基丙二酸血症根据酶缺陷的类型分为MCM缺陷 及其辅酶钴胺素 VitB12 代谢障碍两大类 1 其中 辅酶钴胺素 VitB12 代谢障碍包括6 个类型 分别是cb1A cb1B cb1C cb1D
2、 cb1F及cb1H MCM缺陷为Mut型 Mut cb1A cb1B 及cb1H缺陷型仅表 现为MMA 故称为单纯性MMA cb1C cb1D及cb1F缺陷型则变现为MMA 伴同型半胱氨酸血症 故称为MMA合并同 型半胱氨酸血症 2 发病机制 3 羟基丙酸甲基枸橼酸 旁路代谢 3 发病机制 甲基丙二酸血症是异亮氨酸 缬氨酸 甲硫氨酸 苏氨酸 胆固醇和奇数链脂肪酸分解代谢途径中甲基丙二酸辅酶 A的代谢产物 正常情况下 在甲基丙二酰辅酶A变位酶 及腺苷钴胺素的作用下转化成琥珀酰辅酶A 参加三羧酸 循环 甲基丙二酸血症对机体的损伤以脑损伤为主 其主要损伤 机制包括线粒体功能障碍 神经元细胞凋亡 细
3、胞骨架磷 酸化及髓鞘形成障碍等脑神经结构损伤 神经节苷脂和突 触可塑性异常等脑神经发育损伤 以及认知和行为等脑功 能损伤 4 甲基丙二酸血症的临床表现 nMMA临床表现各异 往往易于误诊 最常见的症 状和体征是反复呕吐 嗜睡 惊厥 运动生长障 碍 智力及肌张力低下 甲基丙二酰辅酶A变位 酶缺陷患儿出生时可正常 在发热 感染 饥饿 疲劳以及外伤等应激状态等因素诱发下引起急 性代谢紊乱 出现类似急性脑病样症状如脱水 昏迷惊厥 酸中毒 酮尿 低血糖 呼吸困难 肌张力低下等并发脑病 早期死亡率极高 预后 不良 5 主要表现 神经系统损害 尤其是脑损害大多位于双侧苍白球 可表 现为惊厥 运动功能障碍以及
4、舞蹈手足徐动症 智力落后 生长发育障碍 大多患儿体格发育落后 尤其是新生儿期 发病的患者 可见小头畸形 肝肾损害 肝脏肿大 肝功能异常及肾小管酸中毒 间质 性肾炎等慢性肾损害 严重时合并溶血尿毒综合征 血液系统异常 多见巨幼细胞性贫血 粒细胞及血小板减 少 严重时出现骨髓抑制 免疫功能低下 以皮肤损害为主 其它 可并发肥厚性心机病或血管损害 胰腺炎 视神经 萎缩以及骨质疏松 6 早发型患儿多1岁内起病 以神经症状最为严 重 并常伴发血液系统异常 迟发型患儿多在4 14岁出现症状 甚至于成 年期起病 常合并脊髓 外周神经 肝 肾 眼 血管及皮肤等多系统损害 儿童 或青少年时期表现为急性神经症状
5、如认 知能力下降 意识模糊及智力落后等 cb1C型国内最为常见 主要表现为巨幼细胞 性贫血 生长障碍及神经系统症状 7 实验室检查 1 常规实验室检查 包括血尿常规 肝肾功能 血气分析 血糖 血氨 血乳酸等 2 血氨基酸谱及酰基肉碱谱检测 MMA患者血丙酰肉碱 C3 参考值0 5 4 mol L 及C3 C2 乙酰肉碱 参考值 0 25 比值增高 部分MMA伴同型半胱氨酸 血症患者血蛋氨酸水平降低 8 3 尿有机酸检测 MMA患者尿甲基丙二酸及甲基枸橼酸增高 可伴3 羟基丙酸增高 4 甲基丙二酸血症分型实验 维生素B12负荷实验 血同型半胱氨酸检测 基因突变检测 5 头颅磁共振检测 6 脑电图
6、 7 产前诊断 9 诊断和鉴别诊断 1 确诊依据为血串联质谱示C3和C3 C2升 高 尿气相色谱质谱示甲基二丙酸 甲基 枸橼酸和3 羟基丙酸显著升高 由于个体 差异大 临床误诊漏诊率较高 对于不明 原因的呕吐 惊厥 酸中毒 肌张力异常 发育落后的患儿应及早进行相关检查 尿酮体测定 血常规 血气分析 血氨等 一般检查有助于诊断 10 根据血同型半胱氨酸检测区分单纯型及合 并型 根据维生素B12负荷实验确定维生素B12反 应型或无效性 基因突变检测对MMA进行具体分型 2 鉴别诊断 继发性甲基丙二酸血症 丙酸血症 根据血结果与甲基丙二酸血症 难区别 需要依据尿有机酸鉴别 11 治疗 治疗原则为减少
7、甲基丙二酸及其旁路代谢 产物的生成和加速其清除 1 急性期治疗 以补液 纠正酸中毒及电解质紊乱为主 同时应限制蛋白质的摄入 供给充足的热 量 避免静滴氨基酸 12 2 长期治疗 饮食治疗 维生素B12无效或部分有效的 单纯型MMA患者以饮食治疗为主 药物治疗 维生素B12 左旋肉碱 甜菜 碱 叶酸 甲硝唑 苯甲酸纳 抗氧化剂 激素类 康复训练 肝肾移植治疗 基因治疗 13 预防 甲基丙二酸血症患儿的预后主要取决于疾病类型 发病早晚以及治疗的依从性 早诊断早治疗 1 避免近亲结婚 2 对MMA高危家庭产前诊断是优生优育 防止 同一遗传病在家庭中重现的重要措施 可进行 DNA分析 进行遗传咨询 3
8、 开展新生儿筛查 及早发现MMA患儿 尽早 开始治疗 减少并发症以及预后不良 14 丙酸血症 丙酸血症是支链氨基酸和偶数链脂肪酸代 谢异常的一种较常见的有机酸血症 为常染 色体隐性遗传病 是由于丙酰CoA酶羧化酶 活性缺乏 导致体内丙酸及其代谢产物前体 异常蓄积 而出现一系列生化异常 神经系 统和其他脏器损害症状 15 发病机制 丙酰CoA是某些支链氨基酸 异亮氨酸 缬氨酸 苏氨酸 蛋氨酸 奇数链脂肪酸和胆固醇的常见氧化降解产物 主要产生于肝脏 肌 肉 肾脏 大脑 由于催化丙酰CoA转化为甲基丙二酰CoA的丙酰 CoA羧化酶活性缺乏致 进而引起体内丙酸及其前体丙酰CoA 甲基 枸橼和丙酰甘氨酸
9、等代谢产物异常增高 引起机体损伤 16 临床表现 PA依据临床表现分为新生儿起病型及迟发型 1 新生儿起病型 通常发生在正常妊娠分娩足月儿 生后有一段时间的无症状期 可以 为数小时到1周 随即出现无明显诱因进行性恶化 吸吮无力 拒食 呕吐 腹胀 迅速进展为神经系统表现 包括异常姿势和运动 肌 无力 嗜睡和惊厥 需要与败血症鉴别 2 迟发型 慢性进展型 表现为发育迟缓 慢性呕吐 蛋白质不耐受 运动障碍 肌张力障碍等 间断发作型 有类似于新生儿发布类型的的急性失代偿期 常有代 谢应激诱发 发作时常常表现为急性或反复间歇发作的脑病 稳定期 表现为生长障碍 运动 语音及智力发育落后 精神发育迟滞 癫痫
10、 发作 胰腺炎 心肌病 17 实验室检查 1 常规实验室检查 2 血氨基酸谱及酰基肉碱谱检测 PA患者血丙酰肉碱 C3 参考值0 5 4 mol L 及C3 C2 乙酰肉碱 参考值 0 25 比值增高 部分患者血甘氨酸 增高 3 尿有机酸检测 PA患者尿3 羟基丙酸 丙酰甘氨酸及甲基枸橼酸增高 可伴有甲基巴豆酰甘氨酸增高 4 基因突发检测 5 头颅磁共振检测 6 脑电图 18 诊断和鉴别诊断 1 诊断 根据临床表现 结合常规实验室及血串联质谱分析C3及 C3 C2比值升高 尿3 羟基丙酸 丙酰甘氨酸及甲基枸橼 酸增高即可确诊 2 鉴别诊断 甲基丙二酸血症 血C3及C3 C2比值增高 尿3 羟基
11、丙 酸及甲基枸橼酸增高 但同时有甲基丙二酸增高 丙酸血 症患者尿甲基丙二酸正常 多种羧化酶缺乏症 其他疾病 19 治疗 一旦诊断明确 应尽快治疗 1 新生儿期及急性失代偿期的治疗 应以补液 纠正酸中毒及电解质紊乱为主 限制天然蛋白 质的摄入 使用不产生丙酸前体的肠外氨基酸 积极补充 热量 抑制分解代谢 促进合成代谢 按基础能量需求的 1 5倍补充能量 尽快开始肠内营养 2 长期治疗 长期治疗以控制蛋白质饮食为主 给予不含异亮氨酸 缬氨酸 蛋氨酸和苏氨酸的特殊配方奶粉或蛋白粉 补充 左旋肉碱利于丙酰辅酶A的代谢 药物治疗 左旋肉碱 新霉素或甲硝唑 20 预防 1 避免近亲结婚 2 对PA高危家庭产前诊断是优生优育 防止同 一遗传病在家庭中重现的重要措施 可进行DNA 分析 进行遗传咨询 3 开展新生儿筛查 及早发现PA儿 尽早开始 治疗 减少并发症以及预后不良 21 此课件下载可自行编辑修改 供参考 感谢您的支持 我们努力做得更好
