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1、 药物化学 第三章第三章 药物的结构和生物活性 Structure Activity Relationships of Drugs 本章主要内容 o第一节 药物的结构与活性的关系 n影响药物到达作用部位的因素 n药物 受体的相互作用对药效的影响 o第二节 定量构效关系 o第三节 计算机辅助药物设计 CADD 药物作用的三个重要相 给药剂量 剂型崩解药物溶出 可被吸收的药物药物利用度 吸收 转运 分布 代谢 排 泄 可产生作用的药物生物利用度 药物与靶点相互作用 效应 药剂相 药代动力相 药效相 1 药物的结构与活性的关系 Structure Activity Relationships of
2、Drugs o结构非特异性药物 n活性取决于药物分子的各种理化性质 n药物作用与化学结构关系不密切 n药物结构有所改变 活性并无大的变化 o结构特异性药物 n靶点是不同的受体 蛋白 酶 所以生物活性 主要与药物结构与受体间的相互作用有关 n活性与化学结构的关系密切 n药物化学结构稍加变化 药物分子与受体的相 互作用和相互匹配也发生变化 从而影响药效学性 质 o大多数药物属于结构特异性药物 是药物研究 的重点 一 影响药物活性的主要因素 o决定药物发挥药效的两个决定因素 n药物在作用部位 达到有效浓度 n药物与受体的 作用强度 亲和力 n影响药物到达作用部 位的因素 理化性质 n药物 受体间相互
3、作用 的影响 o药效团 n早期 在相同作用类型的药物中可发现化学结构 相同的部分 药效团 n广义 指药物与受体结合时 在三维空间上具有 相同的疏水性 电性和立体性质 具有相似的构象 二 药物的理化性质对活性的影响 o药物分布到作用部位并且在作用部位达到有效 浓度 是药物与受体结合的基本条件 o药代动力学性质 吸收 转运 分布 代谢 排泄 会对药物在受体部位的浓度产生直接影 响 o药代动力学性质由药物理化性质决定 o药物理化性质主要有 n溶解度 n分配系数 n解离度 n氧化还原势 n热力学性质 n光谱性质 1 溶解度 分配系数对药效的影响 脂水分配系数P即药物在有机相和水相中分配达到 平衡时的物
4、质的量浓度Corg和Cw之比 常用其对 数lgP表示 评价药物亲脂性或亲水性大小的标准 分配系数大 药物的脂溶性高 容易进入通过组 织和器官的膜进入到作用部位 分配系数小 水溶性高 容易被输运 药物的分 配系数取决于它们的化学结构 1 溶解度 分配系数对药效的影响 o亲水性基团 氢键接受体 氢键给体 羟基 羧基 氨基等 o亲脂性基团 烷基 卤素和芳环等 n中枢神经系统药物需要需要穿过血脑屏 障 适当增强药物亲脂性 有利于吸收 增强活性 巴比妥药物lgP在2 0左右 n麻醉药物活性与结构没有明显关系 一 般lgP值越大 麻醉作用越强 n药物水溶性与药物形成氢键的数目以及 离子化程度有关 容易离子
5、化的药物可增 加其水溶性 2 酸碱性和解离度对药物的影响 o很多药物是弱有机酸和弱有机碱 这些药物在体液中 可部分解离 n解离形式存在 离子型 水溶性的 易于转运 n非解离形式 分子型 脂溶性的 易于吸收 o解离度由化合物解离常数pKa和溶液介质的pH决定 o药物发挥作用应有适当的解离度 n药物的解离度增加 会使药物的离子浓度上升 未解离的分子型减少 可减少在亲脂性组织中的吸 收 n离解度过小 离子浓度下降 也不利于药物的转 运 o预测药物离子化程度 弱酸性药物弱碱性药物 Ka H A HA pKa pH log A HA 10pH pKa A HA pH pKa HA A Ka H B BH
6、 pKa pH log B BH 10pKa pH BH B 解离型 非解离型 pH pKa BH B HAH Ka A BH H Ka B 解离型 非解离型 pKa 即弱酸性或弱碱性药物在50 解离时的溶液pH值 n弱酸性药物在酸性的胃 pH 1 中几乎不解离 99 呈分子型 易在胃吸收 如巴比妥类和 水杨酸类 n弱碱性药物在胃中几乎100 呈离子型 无 法 吸收 易在肠道 pH 7 8 中吸收 如奎宁 氨苯砜 地西泮和麻黄碱 n碱性极弱的药物 如咖啡因和茶碱 在胃中 也易吸收 n强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类 和磺酸类药物在胃肠道均不易吸收 更不会进 入神经系统 2 酸碱性和解离度
7、对药物的影响 解离度对药物活性的影响 5 三 药物和受体间的相互作用对药效的影响 o受体 位于细胞膜或细胞内能识别相应化学信使 并与之结合 产生某些生物学效应的一类物质 o影响药物与受体相互作用的因素有很多 n药物受体的结合方式 n药物结构中的各官能团 n药物分子的电荷分布 n药物分子的构型 构象等立体因素 受体学说 o药物与受体的结合方式主要分为可逆和不可逆两种 o不可逆结合 共价键 o可逆结合 非共价键 n离子键 n氢键 n离子 偶极键及偶极 偶极键 定向力 n范德华力 色散力 n疏水键 n电荷转移复合物 n金属离子络合物 1 药物和受体之间主要的相互键合作用 1 药物和受体之间主要的相互
8、键合作用 离子键 指药物带正电荷的正离子与受体带负电的负离 子之间 因静电引力而产生的电性作用 ionic bond ion ion bond electrostatic interaction 偶极 偶极作用 当药物分子中存在电负性的 O S等原子时 由于这些原子的诱导 是分子中的电荷分布不均 匀 形成偶极 该偶极和另一个偶极产生相互静 电作用 则称为偶极 偶极键 dipole dipole interaction electrostatic interaction 范德华力 指一个原子的原子核对另一个原子的外围电子的吸 引作用 非极性分子中电子运动产生的暂时偶极间 的极弱引力 也称为色散力
9、 Van der Waals force VDW 疏水键 o当药物非极性部分不溶于水 水分子在药物非极性分子结构 的外周有序的排列 o当药物和受体的非极性基团 亲脂部分 相互接近 在两个非极 性区之间的水分子有秩序状态减少 导致系统的能量降低 使两个非极性部分的结合更稳定 这种结合成为疏水键或疏 水作用 Hydrophobic bond 氢键 Hydrogen bond n药物与水形成 氢键 可增加药 物的水溶解度 n当药物分子内 或分子间形成氢 键时 则在水中 的溶解度减小 而在非极性溶剂 中的溶解度增加 n电荷转移复合物 又称电荷迁移复合物 是电子 相对丰富的分子与电子相对缺乏的分子间通过
10、电荷 转移而形成的复合物 形成复合物的键既不同于离 子键 也不同于共价键 键能较低 n金属离子络合物 是由电荷密度低的金属离子和 电荷密度高的配体组成 铂金属络合物 抗肿瘤药物 体内与DNA 的两个鸟嘌 呤碱基N络 合 破坏了 核苷酸链上 的碱基配对 使肿瘤细 胞DNA的复 制停止 n药物与受体往往是以多种键合方式结合 一般 作用部位越多 作用力越强而药物活性较好 2 药物结构中的各官能团对药效的影响 o 当药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子 的理化性质 电荷密度等发生变化 进而改变或影 响药物与受体的结合 影响药物在体内的吸收和转 运 最终影响药物的药效 有时会产生毒副作用 1 烃基
11、引入烃基 可增加药物与受体的疏水结合 增加脂水分配系数 一个CH2 lgP增加0 5 还可增加位阻 从而增加药物代谢稳定性 2 卤素 卤索是很强的吸电子基 可影响分子间的电荷分布 从而增强与 受体的电性结合作用 3 羟基和巯基 引入羟基可增强与受体的结合力 增加水溶性 改变生物活性 4 醚和硫醚 醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子 能吸引质子 具有 亲水性 碳原子具有亲脂性 使醚类化合物易于通过生物膜 5 磺酸 羧酸 酯 磺酸基的引入对活性影响不大 增加药物的亲水性和溶解度 羧酸的水溶性和解离度均比磺酸基小 成盐可增加水溶性 羧酸成酯可增大脂溶性 易被吸收和转运 酯类药物常为延长 作用时间而
12、设计前药 6 氨基和酰胺 在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键 因 此含氨基和酰胺的药物易与生物大分子形成氢键 易与受体结合 伯胺活性较高 仲胺次之 叔胺最低 季铵类化合物由于极性 大 不易通过细胞膜和血脑屏障 引入季铵基可降低中枢神经副 作用 3 药物分子的电荷分布对药效的影响 o 受体是大分子蛋白结构 其电荷分布不均 药物 分子亦之 o药物的电性性质使其与受体可产生电性结合 药 物的电荷密度分布正好与特定受体相匹配 会使药 物与受体相互接近 相互作用增加 药物与受体容 易形成复合物而增加活性 抗菌药环丙沙星斯帕沙星 活性增加16倍 4 4 立体因素对药效的影响 o药物的立体因
13、素对药效有较大影响 主要包括 n药物分子中官能团的距离对活性的影响 n由于药物构型和构象不同而形成的几何异 构 n光学异构和构象异构对药物活性的影响 1 药物分子中官能团的距离对活性的影响 o药物与受体作用时 一些药效团的特征原子需 要与受体的相关位置相匹配 这些原子间的距 离对它们之间的作用会产生距离上的互补性 2 几何异构对药效的影响 o产生 由双键或环等刚性或半刚性系统导致 分子内旋转受到限制 o几何异构体的理化性质和生理活性都有较大 的差异 顺式异构体抗精神病作用比反式强5 10倍 顺式异构体的构象与多巴胺受体的底物多巴胺优势构象接近 o一个有活性 一个没有活性 氯霉素 3 对映异构对
14、活性的影响 o具有相同的类型的活性 但活性强度有显著 差别 异丙肾上腺素 3 对映异构对活性的影响 R 肾上腺素的活性是其异构体S 肾上腺素的45倍 o不同对映异构体 产生不同类型的 生物活性 氯胺 酮 3 对映异构对活性的影响 S 氯胺酮具有麻醉作用 R 异构体产生噩梦的幻觉副作用 o两个对映异构体产生 相同和相等的生物活 性和强度 氯喹 o两种对映异构体产生相反的作用 多巴酚丁 胺 3 对映异构对活性的影响 多巴酚丁胺的左旋体可以激动 1受体 产产生血管收缩缩副作用 其右旋体却拮抗 1受体 4 构象异构体对活性的影响 o药物的能量最低构象称为优势构象 o受体和酶的作用部位有高度立体专一性
15、受体会 发生构象变化 柔性药物分子也会呈现各种构象 受体只能与药物多种构象中的一种结合 此时 的药物构象成为药效构象 只有能为受体识别并 与受体结构互补的构象 n构型 构象有何区别 n优势构象 药效构象 o相同一种结构 因具有不同构象 可作用于 不同受体 产生不同性质的活性 o只有特异性的优势构象才能产生最大活性 构象不同 产生生物活性的的强弱不同 倍他罗定的优势构象与吗啡的构象相同 其镇痛作用是阿法罗定的6倍 o等效构象 又称构象的等效性 指药物没有相同 的骨架 但有相同的药效团 并有相同的药理作 用和最广义的相似构象 根据全反式维甲酸的分子形状 长度和功能基的空间配置 设计了芳维酸 丁羟胺
16、酸 比较丁羟胺 酸和维甲酸 的分子长度 形状和空 间走向 发 现二者具有 相似的药效 构象 故产 生相似的药 理作用 这 种构象称为 等效构象 2 二维定量构效关系 2D Quantitative Structure Activity Relationships o定量构效关系 QSAR n选择一定的数学模型 应用药物分子的物理 化学参数 结构参数和拓扑参数表示分子的结 构特征 对药物分子的化学结构与其生物活性 间的关系进行定量分析 找出结构与活性间的 量变规律 或得到构效关系的数学方程 并根 据信息进一步对药物的化学结构进行优化 n数学函数式表示同类药物结构变化后活性的 变化 第二节 定量构效关系 定量构效关系的建立 o1964年Hansch和藤田开创Hansch分析法 n以热力学为基础 应用化合物的疏水参数 电性 参数和立体参数表达药物的结构特征 分析结构与活 性的构效关系 oFree Wilson方法 n用数学加和模型表达药物的结构特征 分析其定 量构效关系 oKier分子连接性方法 n根据拓扑学原理用分子连接性指数作为化合物结 构的参数 o共同特点 应用一定的数学模式 以药物分
