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1、刘新文 北京大学医学部生物化学与分子生物学系 第一节概述 一 核苷酸的主要生理功能 合成DNA RNA的原料 这是体内核苷酸最重要的功能 生物体的直接供能物质 ATP GTP UTP CTP等 主要为ATP 某些核苷酸的衍生物是多种生物合成过程的活性中间物质 UDP 葡萄糖是糖原 合成的活性中间物质 CDP 甘油二酯是甘油磷酸酯合成的中间活性物质等 环核苷酸cAMP与cGMP作为信息分子 参加物质代谢和生理过程的调节 AMP是某些辅酶 NAD NADP FAD 辅酶A 的组成成分 二 核苷酸的代谢动态 核苷酸 食物核酸 生物合成 组织核酸 NTP 组织核酸 某些辅酶 活性中间物质 cAMP与c
2、GMP 第二节核苷酸的合成代谢 从头合成 de novo synthesis 途径 利用简单物质为原料 经过一系列酶促反应 复杂过程 合成核苷酸 补救合成 或重新利用 salvage pathway 途径 利用体内游离的碱基或核苷 现成原料 经过比较简单的反应过程 合成核苷酸 一 嘌呤核苷酸的合成代谢 1 从头合成途径 从头合成是体内嘌呤核苷酸合成的主要途径 v原料 磷酸核糖 甘氨酸 天冬氨酸 谷氨酰胺 CO2及一碳单位 v部位 胞液 图1 嘌呤环原料来源 记忆 竹竿 Gly 立中央 谷子 Gln 下面长 二氧化碳 天 Asp 上飘 假仙 甲酰 在两旁 v 活性磷酸核糖形式 磷酸核糖焦磷酸 P
3、RPP v 两个阶段 首先合成IMP 再由IMP转变成AMP与GMP v 嘌呤核苷酸是在一磷酸水平上合成的 v在合成嘌呤核苷酸的过程中逐步合成嘌呤环 v调节酶 磷酸核糖焦磷酸激酶 磷酸核糖酰氨氨基转移酶 磷酸核糖酰胺转移酶催化的反应是嘌呤核苷酸合成的托管步骤 committed step 关键步骤 AMP与GMP能够协同抑制此酶的活性 2 补救合成 脑 骨髓等只能进行补救合成 自毁容貌症 完全缺少次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT 二 嘧啶核苷酸的合成代谢 1 从头合成途径 原料 磷酸核糖 天冬氨酸 谷氨酰 胺 CO2 部位 胞液 两个阶段 首先合成UMP 再由UMP转变成CTP与dTM
4、P 胞嘧啶核苷酸的生成发生在三磷酸水平 由UTP转变为CTP 先合成嘧啶环 再合成嘧啶核苷酸 调节酶 磷酸核糖焦磷酸激酶 PRPP合成酶 氨甲酰磷酸合成酶 CPS 位于细胞液中 2 补救合成 原料 NDP dTMP的直接原料为dUMP 脱氧 还原 过程发生在二磷酸水平 dTMP的生成发生在一磷酸水平 但脱氧 还原 过程仍然发生在二磷酸水 平 三 脱氧核糖核苷酸的生成 四 抗代谢物 竞争性抑制 1 6巯基嘌呤 6MP 次黄嘌呤 I 的类似物 抑制HGPRT及嘌呤核苷酸的 补救合成 在体内可转变为6巯基嘌呤核苷酸 抑制嘌呤核苷酸的从头合成 2 5氟尿嘧啶 5FU 胸腺嘧啶的类似物 抑制胸腺嘧啶核苷
5、酸的合成 3 阿糖胞苷 胞苷的类似物 抑制dCDP的生成 4 氨甲蝶呤 MTX 叶酸类似物 抑制四氢叶酸的合成 从而同时抑制嘌呤 核苷酸和胸腺嘧啶核苷酸的从头合成 5 氮杂丝氨酸 Gln类似物 同时抑制嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的从头合成 第三节核苷酸的分解代谢 一 嘌呤核苷酸的分解代谢 1 分解代谢 最终产物 尿酸 关键酶 黄嘌呤氧化酶 代谢抑制剂 别嘌呤醇 2 嘌呤代谢障碍导致的相关疾病 痛风 痛风的机理 尿酸生成过量或尿酸排出过少 如 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核 糖转移酶 HGPRT 不完全缺乏促使嘌呤核苷酸过度生成 别嘌呤醇治疗痛风的机理 次黄嘌呤类似物 竞争性抑制黄嘌呤氧化酶 或转变为别嘌呤
6、醇核苷酸 抑制嘌呤核苷酸从头合成 二 嘧啶核苷酸的分解代谢 最终产物 氨基酸 CO2 NH3 U C Ala CO2 NH3 T 氨基丁酸 CO2 NH3 Ala 氨基丁酸均属于 氨基酸 食物核蛋白 蛋白质 核酸 RNA及DNA 单核苷酸 磷酸 核苷 碱基 戊糖 或磷酸戊糖 胃酸 胰核酸酶 核糖核酸酶 脱氧核糖核酸酶 磷酸二酯酶 肠胰核苷酸酶 磷酸单酯酶 核苷酶 水解或磷酸解 天冬氨酸 谷氨酰胺 甘氨酸 CO2 一碳单位 磷酸核糖 AMP IMP GMP R 5 P 5磷酸核糖 PP 1 R 5 P 1 焦磷酸 5 磷酸核糖 PRPP H2N 1 R 5 P 1氨基5磷酸核苷 PRA ATP
7、AMP PRPP合成酶 谷氨酰胺 谷氨酸 酰胺转移酶 1 IMP的合成 H2N 1 R 5 P 1氨基5磷酸核苷 PRA H2C NH2 O C OH 甘氨酸 NH2 H2C O C NH R 5 P 甘氨酰胺核苷酸 GAR GAR合成酶 ATP Mg2 NH2 H2C O C NH R 5 P 甘氨酰胺核苷酸 GAR NH H2C CHO O C NH R 5 P 甲酰甘氨酰胺 核苷酸 FGAR N5 N10 甲炔FH4 FH4 转甲酰基酶 NH H2C CHO O C NH R 5 P 甲酰甘氨酰胺 核苷酸 FGAR NH H2C CHO HN C NH R 5 P 甲酰甘氨咪 核苷酸 F
8、GAM 谷氨酰胺 谷氨酸 ATP Mg2 NH H2C CHO HN C NH R 5 P 甲酰甘氨咪 核苷酸 FGAM HC N H2N C CH N R 5 P 5氨基咪唑核苷酸 AIR ATP Mg2 K AIR合成酶 H2O HC N H2N C CH N R 5 P 5氨基咪唑核苷酸 AIR O N HO C C CH H2N C N R 5 P 5氨基咪唑4羧酸 核苷酸 CAIR CO2 O N HO C C CH H2N C N R 5 P 5氨基咪唑4羧酸 核苷酸 CAIR HOOC H2C O HC HN C N C HOOC CH H2N C N R 5 P 5氨基咪唑4琥
9、珀酸甲酰胺 核苷酸 SAICAR 天冬氨酸 ATP Mg2 合成酶 HOOC H2C O HC HN C N C HOOC CH H2N C N R 5 P 5氨基咪唑4琥珀酸甲酰胺 核苷酸 SAICAR O H2N C N C CH H2N C N R 5 P 5氨基咪唑4甲酰胺 核苷酸 AICAR 延胡索酸 裂解酶 O H2N C N C CH H2N C N R 5 P 5氨基咪唑4甲酰胺 核苷酸 AICAR O H2N C N C CH O C N C H N R 5 P 5甲酰基咪唑4甲酰胺 核苷酸 FAICAR N10甲酰FH4 FH4 转甲酰基酶 O H2N C N C CH O
10、 C N C H H N R 5 P 5甲酰基咪唑4甲酰胺 核苷酸 FAICAR O C N HN C CH HC C N N R 5 P 次黄嘌呤核苷酸 IMP H2O 环水解酶 O C N HN C CH HC C N N R 5 P IMP HOOCCH2CHCOOH NH C N HN C CH HC C N N R 5 P NH2 C N HN C CH HC C N N R 5 P 天冬氨酸 Mg2 GTP腺苷酸代琥珀酸合成酶 腺苷酸代琥珀酸裂解酶 延胡索酸 腺苷酸代琥珀酸 AMP 2 AMP和GMP的合成 O C N HN C CH HC C N N R 5 P IMP O C
11、N HN C CH C C N N O H R 5 P XMP O C N HN C CH C C N N NH2 R 5 P GMP NAD NADH H H2O IMP脱氢酶 谷氨酰胺 谷氨酸 GMP脱氢酶 ATP 激酶 AMP 激酶 ADP ATP ATP ADP ATP ADP 激酶 GMP 激酶 GDP GTP ATP ADP ATP ADP 2 AMP GMP IMP PRPP 有活性 MW 133 000 无活性 MW 270 000 图9 6 PRPP酰胺转移酶的变构 4 从头合成的调节 ATP R 5 P PRPP PRA IMP 腺苷酸代琥珀酸 AMP ADP ATP XM
12、P GMP GDP GTP PRPP合成酶 酰胺转移酶 图5 9 嘌呤核苷酸从头合成的调节 IMP 腺苷酸代琥珀酸XMP AMP ADP ATP GMP GDP GTP GTP ATP 图9 5 嘌呤核苷酸从头合成的调节 二 补救合成途径 或重新利用 salvage pathway 腺嘌呤 PRPP AMP PPi 次黄嘌呤 PRPP IMP PPi 鸟嘌呤 PRPP 鸟嘌呤 PPi APRT HGPRT HGPRT APRT 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 HGPRT 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 腺嘌呤核苷 AMP 腺苷激酶 ATP AMP 1 器官 脑 骨髓 3 生理意义 节省能量和原料 是脑和
13、骨髓合成嘌呤核苷酸的唯一途径 2 原料 嘌呤碱 由红细胞从肝脏运输来 IMP腺苷酸代琥珀酸XMP AMP GMP 腺苷酸脱氨酶 鸟苷酸还原酶 NH3 NADP NH3 NADPH 图9 7 AMP GMP IMP的相互转变 三 嘌呤核苷酸的相互转变 C N C C C N 1 2 3 4 5 6 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 图9 11 嘧啶碱合成的元素来源 O O 谷氨酰胺 HCO3 H2N C O P OH 谷氨酸 O 2ATP 2ADP Pi 氨基甲酰磷酸合成酶II 氨基甲酰磷酸 3 过程 1 尿嘧啶核苷酸的合成 表9 2 两种氨基甲酰磷酸合成酶的比较 氨基甲酰磷酸合成酶I 氨基甲酰磷酸合成酶
14、II 分布 线粒体 肝 胞液 所有细胞 氮源 氨 谷氨酰胺 变构激活剂 N 乙酰谷氨酸 无 反馈抑制剂 无 UMP 哺乳动物 功能 尿素合成 嘧啶合成 CO2 谷氨酰胺 NH2 O C O P HOOC CH2 CH H2N COOH O HO C H2N CH2 O C CH N COOH H 氨基甲酰磷酸合成酶II 2ATP 谷氨酸 2ADP Pi 天冬氨酸氨基 甲酰基转移酶 Pi 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 氨甲酰天冬氨酸 O HO C H2N CH2 O C CH N COOH H O C HN CH2 O C CH N COOH H H2O 二氢乳氢酸酶 氨甲酰天冬氨酸 二氢乳氢酸 O
15、C HN CH2 O C CH N COOH H O HN O N COOH H NAD NADH H 脱氢酶 二氢乳氢酸 乳氢酸 O HN O N COOH H O HN O N COOH R 5 P 乳氢酸 乳氢酸核苷酸 OMP PRPP PPi 磷酸核糖转移酶 O HN O N COOH R 5 P O HN O N R 5 P OMP 尿嘧啶核苷酸 UMP 脱羧酶 CO2 UMP UDP dUDP UTP dUMP CTP dTMP 还原酶 TMP合成酶 O HN O N R 5 P NH2 N O N R 5 PPP UDP UTP 尿苷酸激酶 二磷酸核 苷激酶 CTP合成酶 ATP
16、 ADP ATP ADP 谷氨酸 谷氨酰胺 ADP Pi ATP UMP CTP 2 CTP的合成 ATP CO2 谷氨酰胺 氨基甲酰磷酸 天冬氨酸 氨基甲酰天冬氨酸 PRPP ATP 5磷酸核糖 UMP UTP CTP 实线表示代谢途径 虚线表示调节途径 代表抑制 嘌呤核苷酸 嘧啶核苷酸 2 从头合成的调节 二 嘧啶核苷酸的补救途径 嘧啶 PRPP 一磷酸嘧啶核苷 PPi 嘧啶磷酸核苷转移酶 尿嘧啶核苷 ATP UMP ADP 尿苷激酶 CH2 碱基 CH2 碱基 O O H H H H OH OH OH H PPPP NADPH H NADP H2O 核糖核苷酸 还原酶 NDPdNDP 四 脱氧 核糖 核苷酸的生成 特点 一般是在二磷酸核苷 dNDP 水平上进行 NDP 二磷酸核糖核苷 dNDP 二磷酸脱氧核苷 核糖核苷酸还原酶 Mg2 还原型硫氧化 还原蛋白 SH 2 氧化型硫氧化 S 还原蛋白 S NADPH H NADP 硫氧化还原蛋白还原酶 FAD 图9 8 脱氧核苷酸的生成 别构酶 B1B2 O HN O N dR 5 P O CH3 HN O N dR 5 P N5 N
