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1、从指南演变看 慢乙肝抗病毒耐药预防策略 权威指南演变 从挽救治疗到预防耐药 ETV强效 低耐药 是 核苷 酸 类药物预防耐药的一线选择 慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害 2 耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍 预防疾病进展 延长生存时间 HBV DNA 低至不可测定 HBsAg 血清转化 HBeAg 患者 HBeAg 血清转化 ALT 正常化 长期管理 耐药 1 Anna S F Lok Brian J McMahon HEPATOLOGY 2009 50 3 1 36 2 Yun Fan Liaw Jia Horng Kao Teerha Piratvisuth
2、et al Hepatol Int 2012 5 17 on line 3 EASL Clinical Practice Guidelines J Hepatol 2012 In Press 4 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 临床肝胆病杂志 2011 27 1 1 16 国内外指南一致认为乙肝治疗的目标是 通过阻止疾病进展到肝硬化 终末期肝病 肝癌及死亡的进展 从而改善患 者的生活及生存情况 耐药是影响慢乙肝长期治疗目标的障碍 强效且持久 的病毒抑制 耐药的危害 耐药导致慢乙肝疾病进展 Liaw YF et al N Engl J Med 2004 351 1521 1531 Liaw
3、Y F et al Semin Liver Dis 2005 25 Suppl 1 40 7 既往ADV治疗失败患者转换为TDF单药治疗达到完全病毒学应答 400拷贝 ml 的概率远低于未发生ADV耐药的患者 既往ADV耐药降低TDF治疗敏感性 van B mmel F et al Hepatology 2010 51 73 80 0612182430月 HBV DNA 400 copies mL概率 0 0 0 2 0 4 0 6 0 8 1 0 p 0 0001 p107 基线耐药HBV DNA 107 ADV耐药 ADV经治 未发生ADV耐药 LAM耐药患者较NA初治患者HCC发生率增加
4、 即使应用挽救治疗且达到病毒学应答 HCC发生率与挽救治疗失败者 无显著差异 耐药导致HCC发生风险增加 George V Papatheodoridis et al Journal of Hepatology 2010 53 348 356 p 0 01 p 0 466 即使不计算药物费用 管理耐药仍很昂贵 发生耐药后第1年的直接医疗成本如下图所示 耐药增加额外医疗费用 Cheng J et al Hepatol Int 2008 2 S73 Abstract OL 095 and oral presentation at the HK Shanghai ILC 2008 329 572 5
5、80 709 0 100 200 300 400 500 600 700 800 泰国 台湾地区 中国大陆 韩国 每位患者的年成本 USD 耐药发现后首年内的直接医疗成本 主要包括门诊与住院服务 如实验室化验及消耗品的使用等 不计算药物成本 9 权威指南演变 从挽救治疗到预防耐药 ETV强效 低耐药 是 核苷 酸 类药物预防耐药的一线选择 慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害 权威指南演变 从挽救治疗到预防耐药 慢乙肝临床实践指南的发展 1 ANNA S F LOK BRIAN J MCMAHON HEPATOLOGY 2001 34 6 1225 1241 2 Lok AS 39 857 61 3
6、 Lok AS 45 507 539 4 Anna S F Lok Brian J McMahon HEPATOLOGY 2009 50 3 1 36 5 APASL working party J Gastroenterol Hepatol 2000 15 8 825 41 6 Liaw YF et al Liver Int 2005 25 472 89 7 Liaw YF et al Liver Int 2005 25 472 89 8 Liaw YF et al Hepatol Int 2008 2 3 263 83 9 Yun Fan Liaw Jia Horng Kao Teerha
7、 Piratvisuth et al Hepatology International secured target fulltext pdf39 S3 25 11 EASL Clinical Practice Guidelines Management of chronic hepatitis B J Hepatol 50 2009 227 242 12 EASL Clinical Practice Guidelines J Hepatol 2012 57 1 167 185 13 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology Dec 2005 10 4 348 357 14
8、慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 临床 肝胆病杂志 2011 27 1 1 16 APASL5 APASL6 APASL7 APASL 8 APASL9 EASL10 EASL11 EASL12 AASLD1 AASLD2 AASLD3 AASLD4 中国慢乙肝 防治指南13 中国慢乙肝 防治指南14 近年来 慢乙肝治疗指南发展迅速 10 APASL指南强调预防耐药 1 Liaw YF et al Liver Int 2005 25 472 89 2 Liaw YF et al Liver Int 2005 25 472 89 3 Liaw YF et al Hepatol Int 2008
9、 2 3 263 83 4 Yun Fan Liaw Jia Horng Kao Teerha Piratvisuth et al Hepatol Int 2012 5 17 on line 2003 2005 2008 2012 未提及耐药1 LAM耐药时 可转换为ADV挽救治疗2 一旦发生耐药 应尽早挽救治疗3 初始选择强效 低 耐药的核苷 酸 类药物4 考虑到慢乙肝需要长期 治疗 抗病毒药物的耐 药性是一个关键因素4 在选择直接抗病毒药物 作为起始治疗时 需要 考虑到抗病毒的疗效 耐药模式和价格等因素4 11 耐药风险与基线时HBV DNA高水平 治疗期间 HBV DNA下降缓慢以 及选
10、择非一线的抗病毒 药物治疗等有关3 在发生生化学突破前 应监测HBV DNA水平 以尽早发现耐药3 最好检测耐药模式以及 早改变治疗策略3 EASL指南推荐耐药发生率低的药物预防耐药 1 The EASL Jury J Hepatol 2003 39 S3 25 2 EASL Clinical Practice Guidelines Management of chronic hepatitis B J Hepatol 50 2009 227 242 3 EASL Clinical Practice Guidelines J Hepatol 2012 57 1 167 185 2003 200
11、9 2012 监测HBV DNA水平以尽早发现耐药 治疗1年仍未达到病毒学应答的患者 需评估耐药风险及药物的毒性等 判 断是否继续治疗1 维持HBV DNA水平不可测 有助于 减少耐药的发生2 ETV或TDF具有高耐药基因屏障 因 此可作为预防耐药的一线选择3 12 如有可能 应尽量选 用最强效且基因型 耐药率最低的核苷 酸 类药物 并加 强患者的依从性4 AASLD从挽救治疗演变为预防耐药 1 ANNA S F LOK BRIAN J MCMAHON HEPATOLOGY 2001 34 6 1225 1241 2 Lok AS 39 857 61 3 Lok AS 45 507 539 4
12、 Anna S F Lok Brian J McMahon HEPATOLOGY 2009 50 3 1 36 2001 2004 2007 2009 耐药后挽救治疗1 耐药后挽救治疗2 选择耐药屏障高的药物3 应尽量选用最强效且基因 型耐药率最低的核苷 酸 类药物4 13 如条件允许 开始治疗 时宜选用抗病毒作用强 和耐药发生率低的药物2 对合并HIV感染 肝硬 化及高病毒载量者 宜 选用强效低耐药的药物 2 中国指南推荐使用强效低耐药的药物以预防耐药 1 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology Dec 2005 10 4 348 357 2 慢性乙型肝炎防治指南 201
13、0年版 临床肝胆病杂志 2011 27 1 1 16 2005 2010 一旦出现耐药 需加用 其他核苷 酸 类药物挽救治疗1 开始治疗时最好选用抗病毒作用强和 耐药发生率低的药物以预防耐药2 14 耐药临床管理时间前移至治疗起点 王宇 侯金林 贾继东 慢性乙型肝炎防治指南 2010年版 解读 耐药预 防和处理原则 中国病毒病 杂志 2011 1 5 336 339 临床耐药 生化学突破 发生病毒学 突破 病毒学应答 不佳 可能 发生耐药 治疗起点 预防耐药 慢乙肝耐药预防和处理原则 提出 慢乙肝抗病 毒耐药临床管理时间应前移至治疗起点 耐药临床管理时间 16 权威指南演变 从挽救治疗到预防耐
14、药 ETV强效 低耐药 是 核苷 酸 类药物预防耐药的一线选择 慢乙肝抗病毒治疗发生耐药的危害 ETV强效 低耐药 是 核苷 酸 类药物预防耐药的一线选择 病毒抑制不彻底 耐药发生的可能性增加 Fung SK 9 1013 1026 Locarnini S et al Antivir Ther 2004 9 679 693 开始治疗 耐药变异株 药物敏感病毒株 自然发生的病毒变异株 时间 HBV 复制 17 强效抑制病毒复制是低耐药的基础 Fung SK 9 1013 1026 Locarnini S et al Antivir Ther 2004 9 679 693 药物敏感病毒株 自然发生
15、的病毒变异株 开始治疗 时间 HBV 复制 最大程度抑制最大程度抑制 病毒复制病毒复制 最小耐药最小耐药发生发生机会机会 18 高耐药基因屏障是低耐药的保障 Locarnini S et al J Hepatology 2006 44 422 31 rtM204V I rtL180M rtT184 或 rtS202 或 rtM250 ETV1 5 ADV1 4rtN236T 或 rtA181V 野生型病毒 ADV 耐药病毒 LAM 耐药病毒 LAM1 2rtM204V I rtL180M LdT1 3 rtM204I LdT 耐药病毒 ETV耐药需多个位点同时发生突变 ETV治疗6年耐药发生率
16、仅1 2 LAM1 ETV4 LdT2 3 ADV1 TDF4 第3年 1 2 55 11 第4年 1 2 71 18 第2年 1 0 46 3 25 第1年 1 0 23 0 5 第5年 80 29 1 2 第6年 72 周 1 2 第72周时HBV DNA 400 copies mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC 因此 72周后就无法完全确定对 TDF单药治疗的耐药性 5 耐药的累积概率 初治HBeAg 初治 HBeAg N A 无法获得 恩替卡韦治疗核苷初治患者6年 基因型耐药累计发生率为仅1 2 20 1 Locarnini S Hepatology International 2008 2 147 151 2 Lai CL et al New England Journal of Medicine 2007 357 2576 2578 3 Liaw YF et al Gastroenterology 2009 136 486 495 4 EASL Clinical Practice Guidelines J Hepatol 2012 57 1 167 185 临床实践研
