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1、第五章 胆碱受体激动药和阻断药 1 本章教学要求 掌握毛果芸香碱药理作用及治疗青光眼和虹膜炎 的机制 掌握新斯的明的药理作用和应用 掌握阿托品的药理作用 临床用途 不良反应 掌握有机磷酸酯类的中毒机制和解救办法 熟悉毛果芸香碱临床上主要应用于治疗青光眼的 方法 了解乙酰胆碱的M N样作用 2 包括 胆碱酯酶抑制药 激动 胆碱酯酶复活药 抑制 直接作用 间接作用 直接激动胆碱受体 直接阻断胆碱受体 3 4 第一节 胆碱受体激动药 一 M N胆碱受体激动剂 代表 乙酰胆碱 acetylcholine ACh 二 M胆碱受体激动剂 代表 毛果芸香碱 pilocarpine 三 N胆碱受体激动剂 烟碱
2、 5 M N受体分布图 6 M胆碱受体激动剂 毛果芸香碱 pilocarpine 匹罗卡品 毛果芸香碱 7 药理作用 选择性激动M受体 对眼睛 腺体作用明显 一 眼睛 1 瞳孔缩小 兴奋M受体 瞳孔括约肌收缩 2 降低眼内压 虹膜拉向中央 虹膜根部变薄 前房间隙扩大 房水流通 3 调节痉挛 视远物模糊 视近物清晰 8 何谓眼调节作用 何为调节痉挛 眼在视近物时 通过晶状体聚焦 使物体 成像于视网膜上 看清物体的作用称作调节 毛果芸香碱兴奋M受体 收缩睫状肌 悬韧带放松 晶状体变凸 变厚 屈光度增 加 远目标影象映在视网膜前 近目标影 象映在视网膜上 视近物清楚 视远物模糊 这一作用称为调节痉挛
3、 9 毛果芸香碱对眼睛的作用 10 二 腺体分泌增加 汗腺 唾液腺明显 三 其他 平滑肌兴奋 心率减慢 11 临床应用 1 治疗青光眼 青光眼的病理表现 眼内压升高 头痛 视力下降 甚至失明 治疗 扩大前房角间 隙 房水回流通畅 眼内压下降 对闭角型的疗效较好 用2 毛果芸香碱 治疗 对开角型的也有一定 的疗效 早期有效 12 2 虹膜炎 与扩瞳药交替使用 防止虹膜与晶状体粘连 13 不良反应 吸收入血产生M R过度兴奋的症状 流涎 流涕 流泪 多汗 呕吐 可用阿托品解救 14 毛 果 芸 香 碱 药理作用 临床应用 不良反应 调节痉挛 降低眼内压 缩瞳 虹膜炎 青光眼 M R过度兴奋 原理如
4、何 15 第二节 胆碱酯酶抑制药 16 胆碱酯酶抑制药作用机制 乙酰胆碱 Ach 胆碱 乙酸 AChE 副交感神经 M受体兴奋 神经肌肉接头 N2受体兴奋 神经节N1 受体兴奋 胆碱酯酶抑制药 药物分类 易逆性抗胆碱酯酶药 难逆性抗胆碱酯酶药 17 药物分类 易逆性胆碱酯酶抑制药 非共价键结合 的抑制药 难逆性胆碱酯酶抑制药 有机磷化合物 氨甲酰类抑制药 18 一 易逆性胆碱酯酶抑制药 19 常用药物 新斯的明 吡斯的明 安贝氯铵 酶抑宁 依酚氯铵 地美溴铵 他克林 加兰他敏 20 药理机理 新斯的明 neostigmine Ach积蓄 选择性与AchE结合 暂时 AchE AchE水解能力
5、表现为 拟胆碱效应 21 体内过程 季铵 脂溶性低 吸收少而不规则 口服 比皮下注射量大10倍 在血浆 肝脏代谢 不易透过角膜及血脑屏障 22 药理作用 M样作用 具有选择性 1 平滑肌收缩 对胃肠道 膀胱平滑肌的兴奋 作用较强 并且选择性高 临床上用于术后腹胀气 尿潴留 2 对心血管 腺体 眼睛和支气管平滑肌作用 较弱 兴奋副交感神经 腺体分泌 气管收缩 血压 瞳孔收缩 Ach积蓄 M和N样作用 23 N样作用 对骨骼肌的兴奋作用最强 治疗重症肌无 力的首选药 治疗的机理 1 抑制AChE 2 直接激动N2受体 3 促Ach释放 24 临床应用 1 重症肌无力 85页 2 手术后腹胀气和尿潴
6、留 3 阵发性室上性心动过速 4 筒箭毒碱和阿托品过量的中毒解救 5 治疗青少年的假性近视 辅助治疗青光眼 25 不良反应 1 副作用 胃肠道反应 较轻 2 过量 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 胆碱能危象 心动过缓 心律失常 肌无力 大 小便失禁 呼吸困难 缩瞳 大汗 中枢症状 解救 洗胃 维持呼吸 静注阿托品 禁忌症 机械性肠梗阻和尿路梗阻 肌麻痹 支气管哮喘 26 新 斯 的 明 不良反应 作用原理 药理作用 骨骼肌收缩 胃肠道膀胱平滑肌收缩 作用机制 临床应用 1 重症肌无力 2 手术后肠胀气和尿潴留 3 阵发性室上性心动过速 4 筒箭毒碱和阿托品过量中毒解救 副作用 胆碱能危象 禁忌症 27
7、 二 难逆性胆碱酯酶抑制药 毒物 剧毒 沙林 梭曼 塔崩 有机磷 酸酯类 低毒 敌百虫 马拉硫磷 高毒 对硫磷 内吸磷 乐果 脂溶性高 挥发性强 可通过 呼吸道 皮肤 粘膜吸收 28 有机磷酸酯类 分子结构 式中R和R 多是烷基 如CH3 C2H5 C3H7 等 Y一般是氧或硫 X是烷氧基 烷硫基或 卤素 29 单烷氧基磷酰化AChE 单烷基磷酰化AChE 中毒症状 急性中毒 慢性中毒 ACh堆积老化 中毒机制 u有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键的形式 与胆碱酯酶的活性中心上的羟基相结合 生成难以水 解的磷酰化胆碱酯酶 使 AchE 持久失活 失去水解 Ach的能力 导致Ach大量堆积
8、 引起中毒 是难逆 性抗胆碱酯酶药 30 中毒后 如不及早应用胆碱酯酶复活药 磷酰化胆碱酯酶会迅速发生 老化 即酶的活性不能再恢复 需要等待机体产 生新生的胆碱酯酶 才能水解ACh 故中 毒后要及早抢救 31 急性中毒表现 1 M样症状 瞳孔针尖样大小 眼痛 视力模糊 口吐白沫 大汗淋漓 呼吸困难 肺湿罗 音 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 大小便失 禁 心率减慢 血压下降 2 N样症状 神经节兴奋 心率加快 血 压升高 骨骼肌 肌束颤动 肌无力 麻 痹 3 中枢神经系统 先兴奋 后抑制 32 慢性中毒表现 血中活性AChE持续明显下降 临床体 征为神经衰弱综合征 多汗 偶见肌束颤动 及瞳孔缩小 多发
9、性神经炎 按症 状轻 重分 类 轻度中毒 M样症状 中度中毒 M和N样症状 重度中毒 M N 中枢症状 33 中毒的防治 1 预防 加强管理 采取有效的劳动保护 措施 进行安全知识教育 移出现场 清洗皮肤 冷肥皂水或2 NaHCO3 冲洗皮肤 洗胃 2 NaHCO3或0 1 的高锰酸 钾 导泻 硫酸镁 1 清除毒物 2 急性中毒的治疗 注意 敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃 以免生成毒性 更大的敌敌畏 对硫磷不能用0 1 的高锰酸钾洗胃 以免 生成毒性更强的对氧磷34 2 特效解毒药物 阿托品及AChE复活 药 1 阿托品 大量注射阿托品至 阿托品化 阿托品化 腺体分泌少 脸面潮红 瞳孔放大 轻度
10、烦躁不安 湿罗音减少或消失 阿托品 的作用 消除M样作用 消除中枢症状 35 36 2 解磷定 缓解N样症状 复活AChE 4 迅速缓解N样症状 2 与游离的有机磷结合 1 恢复AChE的活性 3 直接与AChE结合起保护作用 5 不能直接对抗积蓄的ACh 作用 机制 4 反复给药 2 及早用药 1 用于中 重度中毒的解救 3 对乐果中毒无效 应用AChE 复活药的 注意点 37 3 对症治疗 吸氧 人工呼吸 输液 用升压药及抗惊厥药等 38 3 慢性中毒的治疗 阿托品及胆碱酯酶复活药治疗效果都不 满意 可定期测定血中胆碱酯酶活性 如下降 达50 以下时 应暂时避免与有机磷酸酯 类再接触 加强
11、防护 对症治疗 39 综合 试述有机磷中毒的机制 临床表现特效解救药的分 类及解救机制 作用特点和用药原则 1 中毒机制 抑制AChE 2 症状 M N 中枢症状 3 解救药 阿托品和解磷定 4 解救机制 阿托品 M受体阻断作用 解磷定 复活AChE 5 作用特点 阿托品 缓解M样症状和中枢症状 但 不能解除N样症状 不能使AChE复活 解磷定 缓解N样症状 使酶复活 但对M样作用 和中枢症状无效 6 用药原则 就地抢救 争分夺秒 40 抗胆碱药 anticholinergic drugs 是一类能与Ach 或拟胆碱药竞争胆碱受 体 妨碍Ach 或拟胆碱药与受体的结合 从而产生抗胆碱作用的药物
12、 这类药具有 亲和性 但无内在活性 第三节 M胆碱受体阻断剂 41 M胆碱受体阻断剂 N1 R阻断剂 N2 R阻断剂 按对受 体的选 择性分 42 M胆碱受体阻断剂 一 阿托品 二 阿托品类生物碱 三 合成代用品 1 合成扩瞳药 2 合成解痉药 43 44 45 一 阿托品 Atropine 从茄科植物颠茄 曼陀罗 莨菪等提取的生 物碱 口服或粘膜给药易吸收 分布于全身 可透 过血脑屏障和胎盘屏障 46 作用机制 1 选择性阻断M受体 竞争性拮抗Ach 对M受体的激动作用 2 大剂量阻断N1受体 47 药理作用 腺体 眼睛 胃肠 膀胱平滑肌 心脏 血管 中枢神经系统 各器官的敏感性不同 依次降
13、低 48 49 1 腺体 抑制腺体分泌 1 唾液腺 汗腺 最显著 0 3 0 5mg 2 泪腺 呼吸道腺体 3 大剂量使胃液的分泌 但胃酸浓度影响 小 因为许多其他因素影响H 分泌 50 2 眼睛 1 瞳孔扩大 2 升高眼内压 3 调节眼内麻痹 病理时悬韧带松弛 视近物清 视远物模糊 用 药后 M R 睫状肌松弛 悬韧带紧张 晶状 体处于扁平状态 屈光度减小 视远物清楚 视近 物模糊 达到睫状肌调节麻痹的作用 扩瞳 眼内压升高 调节麻痹 51 52 3 平滑肌松弛 多种肌肉都有效 尤其对过度活动或痉挛收缩 1 解除胃肠平滑肌痉挛最好 2 尿道 膀胱逼尿肌张力 收缩幅度 3 胆道 输尿管 支气管
14、 子宫平滑肌作用较 弱 合用哌替啶 53 4 心脏 治疗量 心率短暂减慢 不伴血压 心输出 量变化 兴奋迷走中枢 较大剂量 心率加快 程度取决张力 阻断窦房结M2 R 拮抗迷走神经 54 5 血管和血压 治疗量 无明显变化 许多血管床缺乏胆碱能 神经支配 大剂量 血管舒张 改善微循环 机制未明 与抗胆碱无关 可能原因 抑制汗腺 体温 散热 直接舒血管 55 6 中枢神经系统 过量中毒症状 u先兴奋 激动 不安 运动失调 谵妄 幻觉 惊厥 u后抑制 昏迷 56 临床应用 1 各种内脏绞痛 用于胃肠绞痛 膀胱 刺激症状 小儿遗尿症 对胆道绞痛及肾 绞痛常与镇痛药合用 2 制止腺体分泌 麻醉前给药
15、严重盗汗 流涎症 3 眼科 虹膜睫状体炎 验光配镜 儿童用 检查眼底 57 4 缓慢型心律失常 5 抗休克 感染型休克 伴高热心率过快者不用 6 解救有机磷中毒 能解除M样症状及部分中枢症状 对肌 束颤动无效 及早 反复 足量 阿托品 化 中度以上中毒合用胆碱酯酶复 活药 剂量调整 注意 58 不良反应 80页 1 副作用 小剂量 较大剂量 中毒剂量 2 中毒反应 表现 M R明显阻断及中枢症状 对症处理 解救 洗胃 导泻 毛果芸香碱或毒扁豆碱 适量的地西泮 并降温和人工呼吸 禁忌症 青光眼 前列腺肥大 老人 心动过速者 59 阿 托 品 作用机制 药理作用 临床应用 不良反应及防治 禁忌症
16、1 腺体 2 平滑肌 3 眼 4 心脏 5 血管 6 中枢 1 制止腺体分泌 2 各种内脏绞痛 3 眼科 4 缓慢性心率失常 5 抗感染型休克 6 解救有机磷中毒 60 山莨菪碱 654 2 特点 1 解痉作用和改善微循环作用强 用于内脏绞痛 感染性休克 2 对心脏 腺体 眼睛作用弱 3 中枢作用弱 不易透过血脑屏障 禁忌症 同阿托品 二 阿托品类生物碱 61 东莨菪碱 特点 1 中枢作用强 中枢神经系统抑制 镇静 催眠 麻醉 欣快 成瘾 个别伴疼痛偶CNS兴奋 2 外周作用弱 与阿托品相似抑制腺体分泌作用 用途 1 麻醉前给药 2 抗晕动病 也可用于呕吐 3 抗帕金森病 机制 可能与抑制大脑皮质 前庭神经内 耳功能 胃肠运动及中枢抗胆碱有关 62 东莨菪碱 山莨菪碱与阿托品比较有 哪些特点 1 东莨菪碱外周作用与阿托品相似 而中 枢作用相反 阿托品兴奋中枢 而东莨菪 碱抑制中枢 因此常应用于麻醉前给药 抗晕动 2 山莨菪碱与阿托品比较解痉止痛 改善 微循环作用强 而无中枢作用 临床常应 用于胃肠痉挛和感染性休克治疗 63 第四节 胆碱酯酶复活药 n胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸
