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1、 1 Contents E1 血细胞的生成 血细胞的发育 E2 T细胞在胸腺中产生 E3 B细胞在骨髓中产生 E4 新生儿的免疫 2 几种先天免疫细胞 3 Development of the immune system 4 Development of the Immune System 5 造血干细胞 Stem cell SC 是指骨髓中的干细胞 它具有自我 更新能力并能分化为各种血细胞前体细胞 最终生成各种血细胞 成分 包括红细胞 白细胞和血小板 它们也可以分化成各种其 他细胞 造血干细胞包括三级分化水平 即多能干细胞 pleuripotent stem cell 定向干细胞 Commi
2、tted stem cell 及成熟的子代细 胞 造血干细胞的两个重要特征是 可分化成所有类型的血细胞和高 度的自我更新或自我复制能力 骨衬细胞 lining cell 当成骨细胞完成了成骨功能后 其形状由 立方体变成扁平并覆盖在静止的骨表面上 因而称为骨衬细胞骨衬细胞 造血干细胞与骨衬细胞 6 E1 血细胞的生成 血细胞的发育 7 1 共同的干细胞 A common stem cell 从HSC分化的细胞 谱系由HSC的微环 境决定 并且需要 与基质细胞接触以 及与特定的细胞因 子相互作用 早期胚胎生命期 间 在卵黄囊及其 后在胎肝 脾和骨 髓 出生后 骨髓 含有HSC 8 包括上皮细胞和巨
3、噬细胞 是干细胞分化成特定谱系 的细胞所必需的 其可提供淋巴细胞分化 发育所需的可溶性信号和膜 表面信号 2 基质细胞 Stromal cells 转化灶 transforming focus 定义 转化体或转化细胞所形成的细胞集落 不同的转化灶含有发育中的粒细胞 单核细胞或B细胞 9 转化灶的产生 体外培养的细胞 在诱变剂 致癌物 处理后 的细胞群中 并非所有的细胞都受到损害 受到打击发生启动 进入转化发展阶段的细胞仅是一小部分 大约5 这些细胞称 为癌前细胞 均散在于未受损伤的细胞中 随着细胞的继续培养 那些未受损失的正常细胞由于接触抑制的限制而停止运动 细 胞分裂消失 但那些散在的癌前细
4、胞由于失去了接触抑制 加上 生长繁殖速度变快 而进行持续不断分分裂增殖 由于在局部癌 前细胞的数量增多而堆积 呈厚度的多层排列 最后形成了明显 可见的转化灶 转化后的细胞形态变成多角形 类似于上皮细胞 接触抑制消失 有向三维空间生长的趋势 易形成堆积 转化 灶进行克隆分离和纯化后 继续扩大培养 即可形成稳定的传代 细胞系 供进一步研究和应用 10 2 基质细胞 Stromal cells 细胞因子必不可少 黏附分子可能也起 重要作用 11 3 细胞因子的作用 The role of cytokines 细胞因子 G章 干细胞与基质细 胞一起与M CSF 或G CSF相互作 用 分别导致单 核细
5、胞与粒细胞 的发育 12 不同的细胞因子对HSC的更新和它们分化成功能上不同的成熟的血细胞类型 是重要的 13 E2 T细胞在胸腺中产生 14 胸腺作为一级淋巴器官的主要功能 a 产生足够数量不同的T细胞 多样性的产生 b 进行选择 与自身MHC分子结合较弱的T细胞经选择存活下来 阳性选择 而消除那些与同样的自身MHC分子结合太强或不结 合的T细胞 阴性选择 H和M将详述 每天在胸腺中产生的大部分胸腺细胞因细胞凋亡而死亡 只有不 足5 存活下来 总 揽 胸腺 骨髓 15 辅助T细胞 细胞毒性T细胞 二次选择 16 1 T细胞多样性的产生 T细胞仅有一种按其抗原受体编码的特异性 每个均带有对不同
6、 抗原特异的受休 均是由多胚系基因的基因重排而产生 T细胞受体由两条多肽链 和 或 和 组成 每条链都是免疫球蛋白超家族的成员 并因而有由链内二硫键产 生的同样的结构区 参见H3 直接进入外周 17 T细胞的分化成熟过程分为双阴性 双阳性和单阳性三个时期 1 双阴性期 T细胞既不表达CD4分子 也不表达CD8分子 称为 双阴性T细胞 双阴性期的T细胞不表达TCR和CD3分子 不能识别 抗原也不具有任何功能 2 双阳性期 随着在胸腺内的分化成熟 双阴性T细胞首先表达 TCR的p链 p链基因首先重排 尔后表达TCR的 T细胞首先表达 CD8分子 CD8分子的出现促进CD4分子的表达 CD4分子和C
7、D8分子 同时表达形成双阳性T细胞 双阳性T细胞仍不能识别抗原也不具 有任何功能 实验证实 CD4或CD8基因敲除的动物 无法产生成 熟的CD4 和 或 CD8 的T细胞 3 单阳性期 双阳性期T细胞在胸腺中经历了二次选择过程 分 化为CD4 T和CD8 T细胞 即单阳性T细胞 在T细胞的分化 成熟中 MHC分子起了极其重要的作用 实验证 实 用单克隆抗体封阻MHCI类分子或 类分子 则无法产生成熟 的CD8T细胞和 或 CD4T细胞 2 T细胞的分化成熟 18 3 胸腺中T细胞的选择 阳性选择的生物学意义在于 赋 予成熟的T细胞具有识别 结合 MHC的能力 使T细胞在识别抗原 时显示MHC约
8、束性 MHC restriction 这是成熟T 细胞的一个重要生物学特性 阴性选择的生物学意义在于 清除 自身反应性T细胞克隆 这是成熟T 细胞的又一重要生物学特性 称中 枢耐受 是机体免疫系统不致于和 自身组织和自身抗原起反应的一个 保护性机制 19 T细胞在胸腺中的选择过程 取决于其TCR的识别能力 但最终决定T细胞命运的则在于TCR和相应配体 MHC 分子 自身抗原肽 的亲和力 参见H3和M2 4 阳性和阴性选择 20 Overview Outline 重组活化基因的表达 Th cell 21 E3 B细胞在骨髓中产生 22 骨髓作为一级淋巴器官的两种主要功能 a 产生大量的B细胞 每
9、个带有独特的抗原受体 多样性的形 成 b 消除带有与自身分子有高亲和力的抗原受体的B细胞 阴性 选择 中枢耐受性 探 讨 B细胞是否只有阴性选择 总 揽 23 1 抗原受体多样性的产生 图E3 1 B细胞发育过程 24 2 B细胞在骨髓中的分化成熟 经历了免疫球蛋白基因的重排 基因活化 转录表达等过程 最 终出现特有的表面标志 B细胞抗原受体 BCR 也称膜表面免疫球 蛋白 mlg B细胞的分化过程主要可分为前B细胞 未成熟B细胞 成熟B细胞 活 化B细胞和浆细胞五个阶段 25 1 前B细胞 在分化早期 Ig的重链 bt链的V区基因首先开始重排 胞质中出现u链 但还不能合成完整的Ig分子 不表
10、达BCR 也不 具有任何功能 2 未成熟B细胞 mlgM是B细胞分化成熟中首先出现的BCR 也是未成 熟B细胞的表面标志 此时未成熟B细胞还处于一种对抗原的 易感 状态 如受抗原刺激 非但不能活化 增殖 产生特异性免疫应 答 反而会引起未成熟B细胞发生细胞凋亡而导致克隆流产 3 成熟B细胞 随着进一步分化 此时B细胞胞质中可同时出现IgM和 IgD 表面可同时表达两类BCR mlgM和mlgD 4 活化B细胞 如无抗原刺激 成熟B细胞在外周免疫器官中寿命一 般仅7 10d 在抗原刺激下 B细胞的ig基因 V区 发生体细胞突变 进一步丰富了BCR的多样性 5 浆细胞 又称抗体形成细胞 AFC 是
11、B细胞分化的终末细胞 出 现大量糙面内质网 能合成和分泌特异性抗体 介导体液免疫 同 时表面BCR的表达减少 3 免疫球蛋白种类多样性的发育 26 胎儿循环中和 在出生时产生 和发现的第一 个抗体是IgM 抗体 出生后 继之为IgG和 IgA抗体 刚成熟的B细胞 3 免疫球蛋白种类多样性的发育 27 B细胞也是一异质性群体 显示不同的功能和表面标志 CD5表达 与否 将B细胞分为B1和B2两个亚群 B1细胞为CD5 B细胞 主要识别非蛋白质抗原 属于固有类淋巴细 胞 B2即通常指的B细胞 为CD5 B细胞 主要识别蛋白质抗原 在Th细胞的辅助下 B2细胞才能被完全激活并介导对T细胞依赖抗 原的
12、免疫应答 产生特异性抗体 B2细胞介导的免疫应答特点为 可发生体细胞突变 有亲和力成 熟 产生高亲和力抗体 可产生免疫记忆细胞 4 B细胞亚群 28 生发中心 二级淋巴组织内的独特的结构 记忆细胞 的形成和抗体亲和力的成熟均发生在该处 5 作为B细胞成熟部位的生发中心 29 与T细胞一样 B细胞在分化成熟过程中也须经历选择 不同的是 B 细胞先在骨髓中进行阴性选择 成熟后在外周再进行阳性 选择 前B细胞在骨髓中分化为未成熟B细胞后 表面表达mlgM 此时能识别 自身抗原的B克隆以其BCR mlgM 与骨髓中出现的自身抗原发生相互作 用 产生负信号 诱使未成熟B细胞发生细胞凋亡 其生物学意义类似
13、于T细胞的阴性选择 引发自身反应性B细胞克隆清 除 产生自身耐受 随后 在外周 成熟的B细胞受抗原刺激后 免 疫球蛋白基因可发生体细胞高频突变 再加上抗原的选择 保留表达 高亲和力BCR的细胞克隆 此现象称为亲和力成熟 有学者也称此为B 细胞的阳性选择 6 B细胞成熟过程中的阴性和阳性选择 30 E4 新生儿的免疫 31 对特异性免疫的有顺序出现有许多解释 对每个抗原受体的编码基因有顺序的表达 B细胞或辅助性T细胞群体的未成熟 抗原呈递细胞 如巨噬细胞 需进一步成熟 新生儿的缺陷很可能是在Th细胞群体方面 1 新生儿中的淋巴细胞 32 2 新生儿中的抗体 33 来自霍德华休斯医学院 加州理工学
14、院 新加坡国立大学等处的 研究人员利用电子断层扫描方法观测新生儿Fc受体 FcRn 的转 胞吞过程 在细胞内细胞器中识别出了单个的FcRn配体 进一步 了解了新生儿接受母亲抗体的过程 这一研究结果公布在9月23日 的 Nature 杂志上 新生儿Fc受体 Neonatal Fc receptor FcRn 是负责上皮细胞 主动转运免疫球蛋白IgG的受体 IgG是初乳中含量最丰富的免疫 球蛋白成分 哺乳动物新生儿的免疫力主要依赖于从母体获得IgG 而母源IgG向乳汁中的分泌以及被新生儿摄取均需要穿越上皮屏 障 这一过程就是FcRn的胞转作用 FcRn有着独特的免疫学功能 人胎盘合胞体滋养层细胞高
15、 表达FcRn 可介导母体血中IgG进入胎儿血循环 通过肠上皮的 FcRn 可将母体初乳中IgG转运到新生儿血循环 补充话题 34 胚胎组织的免疫系统发育尚不充分 对外界刺激反应较慢 如果将 胚胎组织注射到受外伤的成年人体内 可有效防止伤口疤痕的形成 成年人血小板中的一种生长因子可加快伤口愈合 研制具有抑制 这种生长因子作用的药物 在伤口出现12小时内 将该药物敷于伤 口部位 伤口愈合后亦无疤痕 关于上述两种医疗措施的表述 最准确的是 A 其共同作用是使伤口对外界刺激反应较慢 B 其共同作用是使伤口改变自然愈合的状态 C 其共同作用是使伤口处血凝速度明显降低 D 其共同作用是使伤口的愈合过程相对缓慢 补充话题 35 THE END 36 37
