《ACEI机制之我见(南昌)PPT课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《ACEI机制之我见(南昌)PPT课件.ppt（48页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、ACEI机制之我见 吴平生 南方医科大学南方医院 1 Perico Int J Clin Pract Suppl 111 14 对对RAASRAAS的传统认识的传统认识 缓激肽释放 血管扩张 NO生成 凋亡激肽释放 RAASRAAS中血管紧张素中血管紧张素 和醛固酮和醛固酮 是发挥生物作用的效应分子是发挥生物作用的效应分子 血管紧 张素 是强大的血管收缩物质 仅次于内皮素 是强大的促细胞增殖物质 通常在血压升高前引起血管和心肌肥厚 是重要的生理物质 生长发育 水电平衡等生理功能的必需物 等 醛固酮 保钠排钾 水钠储留 促细胞增殖 反射性抑制肾素分泌等 Plasma Renin Activity
2、 Levels in Hypertensive Persons 10 1016 j amjhyper 2003 08 015 ESH ESC 2013 RASI药物优先适用的情况 这些与血压高 细胞增殖有关常见的合并症 8 G Mancia et al Journal of Hypertension 2013 31 1281 1357 左心室肥厚 微量白蛋白尿 肾功能不全 既往卒中 既往心肌梗死 心衰 预防房颤 ESRD 蛋白尿 代谢综合征 糖尿病 RASIRASI对血管收缩和细胞增殖的靶点对血管收缩和细胞增殖的靶点 应用ACEI之后 血管紧张素原 血管紧张素 I 肾素 血管紧张素 II AC
3、EI AT3AT1AT2 ACE Lee et al Neurohormonal reactivation in heart failure patients on chronic ACE inhibitor therapy a longitudinal study European Journal of Heart Failure 1 1999 401 406 卡托普利导致AngII逃逸 血管紧张素原 血管紧张素 血管紧张素 AT2 AT1 肾上腺素释放 炎症反应 VAP释放 凋亡 NO生成 血管扩张 肾素 ACE ACEI Perico Int J Clin Pract Suppl 111
4、 14 胰蛋白酶 组织蛋白酶 Ang 1 7 Ang 1 5 ACEI 缓激肽 羧氨酸 ARBARB 对RAAS的传统认识 醛固酮生成缓激肽释放 培哚普利显著降低AngII 而ARB升高AngII p 0 001 p 0 008 58 300 24例非糖尿病CKD患者 随机接受DRI或ARB治疗 并检 测RAAS不同组成的浓度 分析验证ARB治疗可能会升高 AngII的假设 通过动物研究 分析培哚普利治疗对血管内皮功能的影 响 同时检测不同RAAS成分的浓度 Frontiers in Pharmacology 2017 8 Ann Med 2017 Apr 17 1 9 ACEI治疗前后Ang
5、II水平 fmol ml ACE2的发现 1898 年 Tigerstedt发现 血管紧张素原 血管紧张素 I 肾素 血管紧张素 II ACE AT3AT1AT2 Ang 1 7 2000年Donoghue等 发现 Ang 1 9 ACE2 在病理情况下 ACE ACE2升高 倍数差异 NDM 非糖尿病 1M DM 诱导出现糖尿病后1个月 实时反转录 聚合酶链式反应 RT PCR 分析RAS系统视网膜mRNA的表达情况 糖尿病 vs 非糖尿病 ACE ACE2比值升高10倍 Journal of the American Society of Gene Therapy 2012 20 1 28
6、 36 血管紧张素II和血管紧张素 1 7 的平衡调节 如图所示为RAS受体调节轴 ACE AngII AT1 受体和ACE2 Ang 1 7 Mas 受体 ACEs在平衡这些轴的活动中发挥关键 作用 当ACE抑制Ang 形成Ang 时 ACE2水解Ang 产生Ang 1 7 AVE 0991 HP CD Ang 1 7 CGEM856和CGEM857是Ang 1 7 类似物 Mas激动剂和 XNT 是ACE2催化剂 Hypertension 2010 February 55 2 207 213 血管紧张素 疾病 基因治疗 保护 血管紧张素 1 7 血管紧张素 ACE2 和Ang 1 7 在R
7、AS中扮演血管保护的角色 2016 ESH 培哚普利增加ACE2活性 具有RASS调节作用 Huang ML Li X Meng Y Xiao B Ma Q Ying SS Wu PS Zhang ZS Upregulation of angiotensin converting enzyme ACE 2 in hepatic fibrosis by ACE inhibitors Clin Exp Pharmacol Physiol 2010 37 1 e1 6 Chao Sheng Lo Fang Liu Yixuan Shi et al Dual RAS blockade normaliz
8、es angiotensin converting enzyme 2 expression and prevents hypertension and tubular apoptosis in Akita angiotensinogen transgenic mice Am J Physiol Renal Physiol 2012 302 F840 F852 Ramipril not augmented cardiac ACE2 expression Ramipril and valsartan improved remodelling P 0 05 with no additional ef
9、fect of dual therapy Although ramipril inhibited ACE and valsartan blocked the angiotensin receptor neither treatment alone nor in combination augmented cardiac ACE2 expression Burchill LJ Velkoska E Dean RG Griggs K Patel SK Burrell LM Combination renin angiotensin system blockade and angiotensin c
10、onverting enzyme 2 in experimental myocardial infarction implications for future therapeutic directions Clin Sci Lond 2012 Dec 123 11 649 58 关于醛固酮逃逸关于醛固酮逃逸 1 Perico Int J Clin Pract Suppl 111 14 RAASIRAASI治疗后醛固酮水平应该下降治疗后醛固酮水平应该下降 缓激肽释放 血管扩张 NO生成 凋亡激肽释放 After an initial suppression blockade of Ang II
11、 aldosterone the plasma levels of these 2 compounds often return to normal or even rise above pretreatment levels the so called Ang II aldosterone escape Given the Ang II aldosterone escape during RAAS blocker treatment usually occurring within days weeks after drug initiation for many years it was
12、argued that the more blockade the better to keep the levels of these active components or their activity low 在启动抑制AngII 醛固酮之 后 这两个成分的血浆水平往 往恢复正常 甚至超过治疗前 的水平 所谓AngII 醛固酮逃 逸 RAAS阻滞治疗期间AngII 醛 固酮逃逸通常发生在药物启 动后的数天至数周内 多年来 人们在争论阻滞越多 使这些活性成分 或他们的活 性 越低越好 ANGIIANGII 醛固酮逃逸的定义醛固酮逃逸的定义 Luuk te Riet Joep H M va
13、n Esch Anton J M et Al Hypertension Renin Angiotensin Aldosterone System Alterations Circ Res 2015 116 960 975 不仅是血浆还有组织的不仅是血浆还有组织的ANGIIANGII 醛固酮逃逸醛固酮逃逸 Effects of long term enalapril and losartan therapy of hypertension on cardiovascular aldosterone Li S1 Wu P Zhong S Guo Z Lai W Zhang Y Liang X Xi
14、u J Li J Liu Y Author information Plasma aldosterone escape is found during long term angiotensin converting enzyme inhibitor therapy Evidence for aldosterone production in cardiovascular tissues raised the question of whether or not aldosterone escape occurs in these tissues CONCLUSION This study p
15、rovides the first evidence that long term angiotensin converting enzyme inhibition therapy induces aldosterone escape in hypertensive cardiovascular tissues Horm Res 2001 55 6 293 7 Brugts JJ et al Expert Rev Cardiovasc Ther 2009 7 4 345 360 DD50 10 11 水溶性脂溶性 组织亲和力 培哚普利高脂溶性 充分抑制组织RAAS活性 组织亲和力 决定ACEI
16、对组织ACE的抑制作用 10 的RAAS分别在循环 90 分布在组织 培哚普利独特的调节作用 组织渗透 Ang II逃逸少 醛固酮逃逸少 兼利尿作用 缓激肽 Ang II增加 包括组织中 激活ACE2活性 降解Ang II 增加Ang 1 7 缓激肽通过活化B2受体发挥心血管保护效应 Curr Med Chem Cardiovascular 351 1693 97 2 Folia Pharmacologica Japonica Vol 82 1983 No 2 P 159 169 培哚普利 8mg重建RAAS KKS平衡 抑制AngII 升高缓激肽至正常水平 PERTINENT研究 入选45例健康对照和EUROPA研究中的87例CAD患者 测量受试者在基线和安慰剂或培哚普利8mg治疗1年时 的血浆缓激肽水平 评价培哚普利对缓激肽的影响 培哚普利抑制AngII至正常培哚普利升高缓激肽至正常 1 Cardiovasc Res 2007 Jan 1 73 1 237 46 雅施达8mg组基线 vs 健康对照 p0 05 27 健康对照组水平 血浆AngII水平 pg mlI 血浆缓激肽水平
