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1、1型糖尿病流行病学 病因及发病机理 1 1型糖尿病 分类 WHO1999 自身免疫性 胰岛b细胞遭受自身免疫介导的毁损 发病高 峰 在儿童和青春期 但是各年龄均可发病 大部 分 新诊断1型糖尿病存在自身抗体 特发性 呈1型糖尿病表现而无明显病因学发现 见于 非 洲和亚洲部分人群 2 成人迟发自身免疫性糖尿病 LADA l属自身免疫性1型糖尿病 l起病年龄15岁以上 发病6个月内无酮症发生 l发病时非肥胖 l胰岛b细胞自身抗体 GAD 抗体 ICA 和 或IAA l 阳性 l多具有1型糖尿病易感基因 3 1型糖尿病发病 年龄 6个月以内婴儿很少发生1型糖尿病 发病一 般从9个月开始 随年龄增长
2、发病率逐渐升高 国外报道发病高峰年龄为12 14岁 我国11个地区调查结果显示10 14岁达高峰 成人1型糖尿病流行病资料尚缺 不能反映年 龄变化 4 1型糖尿病发病率 季节 春夏季节发病率低 冬秋季高 提示环境因 素参与的可能性 一些国家或地区 1 型糖尿病发病呈 流行 趋势 是否与传染病流行有关 5 1型糖尿病发病率 地域 种族 l各种资料显示不同地区不同种族发病率差异很大 最低年发病率不足1 0 10万 最高为36 0 10万 相差30多倍 l在种族发病中白人儿童发病率最高 黄种人发病率 最低 l基因研究 DQA1和DQB1等位基因频率的不同可能决 定了1型糖尿病的分布形式 6 部分国家
3、15 岁以下儿童 1型糖尿病发病率 CHINA DENMARK 7 中国儿童1型糖尿病发病率调查 WHO Diamond Project 我国根据WHO Diamond Project 对15岁以下发 病的1型糖尿病进行调查 结果 1988年到1995年期 间我国儿童1型糖尿病的年发病率在0 19 1 26 10万 显著低于欧美国家同期结果 8 地区调查年份 年 发病年龄 岁 年发病率 10万高发年龄组 岁 辽宁 1988 1995 0 14 0 19 湖南 1989 1994 0 14 0 23 10 14 山东 1989 1993 0 14 0 36 10 14 福建 1989 1995
4、0 14 0 4 5 9 天津市 1987 1991 0 14 0 54 10 14 黑龙江 1988 1994 0 14 0 55 10 14 吉林 1989 1994 0 14 0 56 齐齐哈尔1989 1995 0 14 0 77 上海市 1980 1991 0 14 0 72 1989 1993 0 14 0 96 北京市 1988 1994 0 14 0 97 新疆 1989 1993 0 140 47 汉族 1 26 维吾尔族 中国儿童1型糖尿病发病率调查 WHO Diamond Project 9 1型糖尿病的发病机制 免疫损害 胰岛出现炎性浸润 胰岛炎 组织相容性抗原 HLA
5、 的某些等位基因与1型 糖尿病密切相关 出现胰岛细胞自身抗原的抗体 10 1 胰岛炎 11 2 HLA HLA位于6号染色体 含有超过200个基因 编 码I型和II型分子 II型分子基因位于HLA DP DQ 和 DR 在 巨噬细胞等抗原提呈细胞表达 其中DR DQ位 点的基因与1型糖尿病密切相关 I型分子基因位于HLA A B和 C 也发现有 基因与T1DM相关 12 易感基因 HLA单倍型 DRB1 0302 DQA1 0301 尤其是与DRB1 0201 DQA1 0501同时存在时 糖 尿病发病风险增加10 20倍 保护基因 DRB1 0602 DQA1 0102 13 我国1型糖尿病
6、的HLA分型 HLA DR3频率占55 RR为7 89 一般人群中 HLA DR3占14 说明HHL DR3与T1DM高度相关 协 和医院 1980 14 3 自身抗体 l抗谷氨酸脱羧酶抗体 GAD65 见于60 80 新诊断的T1DM l抗胰岛细胞抗体 IA 2 见于60 70 的新诊 断患者 l抗胰岛素抗体 IAA 见于30 50 发病年龄 轻的患者 在较大年龄发病的患者中少见 15 检测自身抗体的意义 诊断1型糖尿病的标志 预测T1DM的发病 决定因素为抗体的种类而非抗体滴 度 1型糖尿病的一级亲属 一种抗体阳性者5年发病 率10 两种抗体阳性者5年发病率50 三种抗 体 阳性者发病风险
7、高达60 80 已诊断为2型糖尿病患者中 抗GAD65抗体阳性占5 10 抗IA 2抗体阳性占2 4 这些患者可能 实 际上是T1DM 16 4 细胞凋亡 正常胰岛有巨大的储备功能 只有胰岛细胞破坏耗竭80 90 临床才出现糖尿病症状 l 细胞破坏主要是细胞免疫而非体液免疫的作用 CD8 细胞毒性T淋巴细胞直接识别B细胞表达的I类HLA分 子 杀伤 细胞 CD4 辅助性T淋巴细胞识别巨噬细胞等提呈的抗原 释放 INF TNF 等细胞因子 间接杀伤 细胞 1型糖尿病是一种由T淋巴细胞介导的 以免疫性胰岛炎和选 择性b细胞损伤为特征的自身免疫性疾病 17 细胞免疫导致 细胞凋亡 18 1型糖尿病的
8、发病机制 遗传因素 l1型糖尿病的单卵双胞胎发病一致率为30 50 兄妹 积累发病率20倍于无家族史人群 l父亲是1型糖尿病对子孙后代的影响比母亲更为显著 l迄今发现与1型糖尿病发病有关的基因位点已超过20 个 其中HLA基因为主效基因 其余皆为次效基因 l没有单一基因可直接导致糖尿病 T1DM是多基因 多 因素的共同作用结果 19 1型糖尿病的发病机制 环境因素 目前认为病毒感染 牛奶蛋白和亚胺及化学物 质的摄入是环境因素的导火索 20 1型糖尿病发病环境因素 病毒 细胞毒性物质 其 他 腮腺炎病毒 苯异噻二嗪 牛奶 蛋白 风疹病毒 噻唑利尿酮 精神应激 柯萨奇病毒B4和B5 四氧嘧啶不良生
9、 活方式 巨细胞病毒 链脲霉素 脑心肌炎病毒 戊双咪 Vacor CN 3吡啶甲基 N P 硝基苯尿素 21 环境因素 病毒感染机理 l 主要有腮腺炎病毒 风疹病毒 巨细胞病 毒 l及柯萨奇B4病毒等 l致病方式 l 病毒进入 细胞 直接迅速破坏 l 病毒进入 细胞 长期直流 使细胞生长 l 速度减缓 寿命缩短 l 病毒抗原在 细胞表面表达 引发自身免 l 疫应答 细胞遭受自身免疫破坏 分子 l 模拟引起自身免疫 Diabetes Metab Res Rev 2003 19 8 31 22 遗传易感性 启动 加速 调节 糖尿病前期 糖尿病 环境触发因素 体液免疫 细胞免疫 胰岛素1相分泌缺失 临床发病 细胞功能 100 10 时间 1型糖尿病的自然病程 23
