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1、1U50，488H 对大鼠离体心脏的抗心律失常作用作者：漆伟，魏宝珍，王跃民，裴建明【关键词】 去甲肾上腺素Antiarrhythmic effect of U50,488H on isolated rat heart in vitro【Abstract】 AIM: To investigate the effect of U50, 488H (a selective opioid receptor agonist) and noradrenalin (NE, an adrenergic receptor agonist) on ventricular arrhythmias induced
2、by myocardial ischemia and reperfusion in rats in vitro. METHODS: Rats were randomly divided into 5 groups (7 rats in each group), i.e., normal control group, ischemia/reperfusion group (I/R), U50,488H+I/R group, NE+I/R group, U50,488H+NE+I/R group. The isolated heart was perfused by using Langendor
3、ff equipment and the front branch of coronary artery was ligated for 20 min, and then the perfusion was resumed for 20 min to engender the I/R condition. U50,488H（510-6 mol/L） and NE（110-7 mol/L） were used to interfere the effects during myocardial 2ischemia and reperfusion. Heart rate (HR), arteria
4、l blood pressure (ABP), left ventricular pressure (LVP), cardiac function (dp/dtmax), rate of ventricular tachycardia (VT) and ventricular fibrillation (VF) were determined in rats. RESULTS: Every index of the heart functions decreased significantly, and HR increased after myocardial ischemia. With
5、myocardial reperfusion, the condition was improved a little. Compared with I/R group, HR decreased significantly with U50, 488H administration (P0.05). Compared with normal control group and I/R group, the incidence of ventricular arrhythmias and arrhythmia score were enhanced in I/R+NE group (P0.01
6、). However, it showed that not only the incidence of VT and VF score during myocardial ischemia and reperfusion and ventricular arrhythmias and arrhythmia score of I/R group, but also ventricular arrhythmias and arrhythmia score of I/R+NE group decreased significantly with administration of U50,488H
7、 (P0.01). CONCLUSION: opioid receptor agonist U50,488H antagonizes the arrhythmias induced by NE during myocardial ischemia and reperfusion.【Keywords】 U50,488H; NE; ischemia and reperfusion; arrhythmia3【摘要】 目的: 研究 阿片受体选择性激动剂（U50,488H）和肾上腺素受体激动剂（去甲肾上腺素 NE）对大鼠离体心脏缺血再灌注（ischemia and reperfusion, IR）室性心
8、律失常的影响方法：将 35 只 SD 大鼠完全随机设计分为五组（每组 7只）：假手术组；单纯缺血再灌注（I/R）组；I/R+NE 组；I/R+U50 组； I/R+U50+NE 组. 分离正常大鼠心脏，采用Langendorff 离体心脏灌流方法，结扎冠脉前降支 20 min，再灌20 min 造成 IR. 在此期间分别应用 U50,488H（510-6 mol/L）和 NE（110-7 mol/L）进行干预. 并测定心脏功能的相关指标. 结果：心脏缺血后，心脏各项生理功能指标明显下降，心率上升，再灌注后情况有所恢复. 与 IR 组相比较，给予 U50,488H 后，心脏各项生理功能指标变化不
9、明显，心率明显下降(P0.05). 假手术对照组偶发早搏，IR 组心律失常发生频率明显增加，与 IR 组相比较，IR+NE 组心律失常评分明显增高(P0.01)；如果提前给予U50,488H，发现不仅可以明显降低 IR 组缺血和再灌注期间室速和室颤的发生率(P0.01)，和降低 IR 组心律失常的评分，而且明显降低 IR+NE 组心律失常的评分(P0.01). 结论： 阿片受体激动剂 U50,488H 对于 NE 诱导的缺血再灌注时心律失常有拮抗作用.【关键词】 选择性 阿片受体激动剂；去甲肾上腺素；缺血再灌注；心律失常40 引言常见的与心血管功能调节有关的阿片受体为 ， 和 等 3种亚型.
10、放射免疫受体分析法及生理学实验证明，心脏及外周血管的阿片受体主要为 亚型1 . 在心肌缺血前预先给予 ， 阿片受体激动剂可以减少缺血/再灌注心肌梗死面积，或可以减少缺血性室性心律失常的发生，这可能是阿片受体介导的保护作用2 ，但对于 阿片受体在离体大鼠心脏是否存在上述作用报道较少且结论不一致. 既然 阿片受体对心血管具有调节作用，在心肌缺血时的直接作用及有关机制有待明确. 我们以往的研究表明，激动 阿片受体对缺血再灌注性心律失常有重要的拮抗作用3 ，但作用机制尚不清楚. 心肌缺血时，儿茶酚胺活性增高可加重心律失常的发生，由于 阿片受体具有抑制交感神经递质的合成和释放的作用，而且在实验中激动心脏
11、 阿片受体可产生负性变力和变时作用，其对去甲肾上腺素所引起的心脏活动加强也具有明显的抑制作用4-5. 我们推测在缺血再灌注状态下，激动 阿片受体对去甲肾上腺素诱发的心律失常可能也有拮抗作用. 我们研究在结扎离体大鼠心脏冠状动脉的同时，给予 阿片受体选择性激动剂 U50,488H，观察其对去甲肾上腺素（NE）诱发大鼠室性心律失常的直接影响 .1 材料和方法51.1 材料清洁级 SD 雌性大鼠，体质量(25020) g(第四军医大学实验动物中心提供). 离体心脏实验在 Langendorff 装置上进行(第四军医大学生理学教研室自己设计制作). 使用 RM6280 智能多道生物记录分析处理软件（第
12、四军医大学，成都仪器厂）和U50，488H（trans3,4dichloroNmethyl2(1pyrrolidinyl) cyclohexyl benzeacetamidel）购自 Sigma 公司. KerbsHenseleit Buffer(KH 液) 灌流，KH 液（mmol/L）的成分：NaCl 118.5，KCl 4.8，NaHCO3 25.0， MgSO4 1.2，KH2PO4 1.2，CaCl2 1.7,葡萄糖 12.0，以 HCl 调整至 pH 7.4.1.2 方法1.2.1 大鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型的建立大鼠颈椎脱臼后，迅速分离出心脏置于 0 的 KH 液中，迅速清除
13、心脏中淤血和心脏周围结缔组织，并悬挂于离体心脏灌流仪上，用(375)充有950 mL/L O2+50 L/L CO2 混合气体饱和的 KH 液灌流. 将带有水囊的导管经左房插入左心室并固定，连接压力换能器，同步记录心电图、心室压力及心室压力微分.1.2.2 离体实验 SD 大鼠 35 只，采用完全随机设计分为五组：假手术组（n=7） ，仅在冠脉下穿线，观察 50 min 内有无心律失6常发生和心率的变化. 单纯缺血再灌注组（对照组） （n=7 ） ，KH液灌流稳定 10 min，保持灌流，结扎冠状动脉前降支 20 min，松开结扎继续灌流 20 min. 缺血再灌注+U50,488H 组（n=
14、7）KH液灌流稳定 10 min 后改用含有 U50，488H （510-6 mol/L）的KH 液灌注，并结扎冠状动脉前降支，20 min 后松开结扎并保持继续灌注 20 min. 缺血再灌注+NE 组(n=7)，KH 液灌流稳定 10 min 后改用含有 NE（110-7 mol/L）的 KH 液灌注，并结扎冠状动脉前降支，20 min 后松开结扎并保持继续灌注 20 min. 缺血再灌注+U50,488H+NE 组（n=7） ，KH 液灌流稳定 10 min 后改用含有 NE（ 110-7 mol/L） ，U50，488H （510-6 mol/L）的KH 液灌注，并结扎冠状动脉前降支，
15、20 min 后松开结扎并保持继续灌注 20 min.1.2.3 心律失常评分标准心律失常的判断按照 Lambeth 会议标准，评分则参考 Cuertis 和 Walker 等人的评分规则. 具体如下：0 分，无心律失常； 1 分，偶发性室性早搏（指 1 min 内发生3 次以下的室性早搏） ；2 分，频发性室性早搏（指 1 min 内发生3 次或 3 次以上的室性早搏） ；3 分，偶发性室性心动过速（指 1 min 内发生 3 次以下的室性心动过速） ；4 分，频发性室性心动过速（指 1 min 内发生 3 次或 3 次以上的室性心动过速）或偶发性室颤（指 1 min 内发生 3 次以下的室
16、颤） ；5 分，频发性室颤（指 1 min 内发生 3 次或 3 次以上的室颤）或死亡.71.2.4 观察指标心率（HR）. 动脉压（ABP）. 左心室内压（LVP）. 室速发生率（VT%）. 室颤发生率（ VF%）.统计学处理：实验得到的计量数据以 xs 表示，组间均数比较采用方差分析以及 LSDt 检验，率的比较采用 2检验，P0.05 表示统计学上显著性差异.2 结果2.1U50,488H 对大鼠血流动力学指标的影响对不同组别大鼠血流动力学指标进行观察，结果发现与对照组相比：I/R 组大鼠在心肌缺血时心率无明显变化，动脉压、左心室内压及收缩、舒张功能明显下降(P0.01)；在再灌注期间，上述指标可逐渐恢复，但仍未能达到心脏缺血前水平. I/R 组大鼠在给予 U50,488H 后，出现心率进一步减慢(P0.01)，动脉压、左心室内压及收缩和舒张功能虽有进一步下降
