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1、1p53 和 VEGF 在前列腺癌组织中的表达及临床意义作者：阎洪涛龚百生董丹丹杨红陈照祥【摘要 】 目的 研究 p53 和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)在同一前列腺癌(prostate cancer, Pca)组织中的表达及与 Pca 临床参数的关系，探讨肿瘤血管形成及调节机制。方法 应用免疫组织化学 LDP 法检测 46 例 Pca组织及 20 例良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia, BPH)组织中 p53 蛋白及 VEGF 的表达。结果 Pca 组织中 p53 与VEGF 阳性表
2、达率分别为 41.30%(19/46)和 71.74%(33/46)，均明显高于 BPH 组(P0.05) ；p53 与 VEGF 表达呈明显正相关(P0.05)；二者在 Pca 组织中的表达水平与其病理分级和临床分期均呈正相关(P0.05)；p53 和 VEGF 阳性表达的肿瘤复发迅速、易转移，p53 阴性而 VEGF 阳性表达较阴性表达者预后差。结论 p53 和 VEGF 与 Pca 组织学分级恶性程度和预后密切相关，是检测 Pca 的较好分子标志物；Pca 是典型的血管依赖性病变，p53 可能通过 p53VEGF 调节旁路途径促进 Pca 的肿瘤血管形成，联合检测 p53 和 VEGF
3、的表达可作为判断 Pca 生物学行为及预后的重要指标。 【关键词】 前列腺癌p53 基因血管内皮生长因子免疫组织J2化学The expression of p53 and VEGF in human prostatic carcinoma and their clinical significancesABSTRACT: Objective To study the expression of p53 and vascular endothelial growth factor (VEGF) in human prostatic carcinoma tissue and their relat
4、ionship with the clinicopathological parameters, and to understand the role of p53 and VEGF in the progression of tumors. Methods The expression of p53 and VEGF in 46 cases of prostatic carcinoma and 20 cases of BPH were determined by immunohistochemical LDP methods. Results The positive expression
5、rates of p53 and VEGF in 46 cases of Pca were 41.30% and 71.74%, respectively. The expression levels of p53 and VEGF in prostatic carcinoma were much higher than those in BPH (P0.05); the positive correlation was noted between p53 expression and VEGF expression (P0.05); and both of them were signifi
6、cantly related to the tumor pathologic grades (P0.05) and tumor clinical stage (P0.05). Tumors with high levels of p53 that were VEGF positive recurred earlier and had a greater risk of stage J3progression than those with low levels of p53 and VEGF negative. The high levels of VEGF also indicated th
7、e poorest prognosis in p53 negative tumors than those with low levels of VEGF. Conclusion This study indicates that p53 and VEGF are closely related to the histopathological grading, the tumor differentiation and prognosis of Pca. p53 and VEGF are good molecular markers of Pca. The pathological chan
8、ges in the tumor are typically vessel dependent, and vascularization is favourable to tumor growth, infiltration and recurrence. Mutanttype p53 protein accumulation may be associated with tumor angiogenesis through the way of VEGF upregulation. The combined detection of p53 and VEGF may serve as an
9、important index to estimate the biological behavior and prognosis of Pca.KEY WORDS: prostatic carcinoma; p53 gene; vascular endothelial growth factor; immunohistochemistry前列腺腺癌(prostate cancer, Pca)是老年男性常见的恶性肿瘤之一，血管形成是肿瘤生长和转移的基础1。肿瘤血管生长的调控是一个复杂的机制，其中，血管内皮细胞生长因子(vascular J4endothelial growth factor,
10、VEGF)是目前公认为刺激肿瘤血管生长的最主要的因子。而 VEGF 的表达又受多种因素调节。p53 基因是一种肿瘤抑制基因，近年来有学者报道，突变型 p53 基因通过调节肿瘤组织 VEGF 的表达水平，具有促进肿瘤血管形成的作用2 。说明突变型 p53 与 VEGF 的表达密切相关。有关 Pca 中 p53 与 VEGF表达的相关性的研究国内外报道较少。为此，我们采用免疫组织化学标记菌葡萄聚糖聚合物法(labeled dextran polymer method, LDP 法)检测了 Pca 组织中 p53 与 VEGF 的表达情况，并对它们表达的关系及临床意义作了初步探讨。1 资料与方法1.
11、1 临床资料 选自我院泌尿外科 1997 年 1 月至 2005 年 1月间经病理证实的 46 例 Pca 患者作为研究对象，年龄 51-83 岁，中位年龄 69 岁。按 WHO 病理学分级标准，G1 级 6 例，G2 级 14例，G3 级 26 例；按国际 TNM 临床分期标准(UICC，1997 年)将46 例 Pca 分为二组：T1-T2 期 15 例，T3-T4 期 31 例。另取 20 例良性前列腺增生症(benign prostatic hyperplasia, BPH)作为对照，所有组织均为同期手术标本(包括经尿道电切的前列腺组织块、前列腺摘除标本、前列腺癌根治术及前列腺穿刺活检
12、的标本)，所有患者术前均未接受放疗和化疗。标本经 10%(体积分数)甲醛溶液固定，常规石蜡包埋，制成 4m 厚切片备染。2005 年 12 月终止随访，J5随访时间 12-96 个月，平均(464.2)个月。1.2 试剂与方法 实验用鼠抗人 p53 单克隆抗体(工作浓度1100)单抗 VEGF(工作浓度 1100)及 EnvisionTM 试剂盒均为DAKO 公司产品。采用免疫组织化学 LDP 法进行检测，染色步骤按试剂盒说明分别进行，分别选用已知阳性组织切片作阳性对照，用PBS 液分别代替一抗作阴性对照。1.3 结果判定 p53 表达的判定：p53 蛋白阳性着色细胞表现为细胞核显棕黄色，切片
13、中阳性细胞率10%者为 p53 染色阳性，10%为阴性。VEGF 表达的判定：肿瘤细胞胞浆出现棕黄色颗粒即为 VEGF 阳性染色。我们以两方面评分：阳性染色深度(未着色 0分，轻度着色 1 分，中度着色 2 分，重度着色 3 分)和阳性细胞百分比(无阳性细胞 0 分，阳性细胞50%为 3 分)，这两方面相加，得分 0-2 分者为阴性表达，3-6分者为阳性表达。1.4 统计学处理 组间比较采用 2 检验，P0.05 为差异有统计学意义。2 结果J62.1 p53、VEGF 在 Pca 组织及 BPH 组织中的表达(表 1) p53在 Pca 与 BPH 组织中表达存在统计学差异(P0.05 ，图
14、 1、图 3-4)；VEGF 在二组中表达亦具有显著性差异(P0.01，图 2、图 5-6)。图 1 前列腺增生症(BPH) ，p53 呈阴性表达 LDP 法200（略）图 2 前列腺增生症(BPH)，VEGF 呈阴性表达 LDP 法200（略）图 3 前列腺癌，p53 呈阳性表达()( 箭头指示处) LDP 法200（略）图 4 前列腺癌，p53 呈阴性表达 LDP 法200（略）图 5 前列腺癌,VEGF 呈阴性表达 LDP 法200（略）图 6 前列腺癌，VEGF 呈阳性表达()( 箭头指示处) LDP 法200（略）2.2 p53、VEGF 的表达与 Pca 临床病理学特点的相关性(表
15、J72) p53 的表达在临床分期 T3-T4 期组和 T1-T2 期组之间差异显著(P0.05)，但 G1+G2 组与 G3 组比较差异有统计学意义(P0.05)。提示分化程度越低，p53 蛋白阳性表达率越高。表 1 p53、VEGF 在 Pca 与 BPH 组织中的表达（略）与 BPH 组织比较 *P0.05,*P0.05)，G1 与 G3G1+G2 与 G3 比较，差异均有统计学意义(P0.05)。高分期组(T3-T4 期)VEGF 表达明显高于低分期组(T1-T2 期)，差异有统计学意义(P0.05)。表明Pca 组织中 VEGF 的表达水平与 Pca 的病理分级和临床分期均呈正相关。2.3 Pca 组织中 p53 表达与 VEGF 表达的关系(表 3) 连续切J8片对比分析发现，在 VEGF 表达较高的区域，p53 表达亦较强，两者在 Pca 中表达一致的符合率达 60.9%，相关分析显示，两者表达具有相关性(P0.05)。本研究结果还发现，
