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1、1Caspase ,BCL-2 蛋白家族与细胞凋亡调控机制1972 年，Kerr 等提出细胞凋亡的概念，细胞凋亡（apoptosis）又谓细胞程序化死亡（programmed cell death ,PCD）是一种参与了生物体许多过程的细胞去除机制，是由基因编 程调控的细胞主动自杀过程。生物体通过这种机制完成对衰老细胞和畸形细胞的清除。另外细胞凋亡对胚胎发育，免疫耐受，细胞群体稳定等有重大影响，并且对进一步深入研究艾滋病，癌症等对人类的生存构成严重威胁的疾病有潜在的价殖。因此，许多年以来，细胞凋亡一直是生物领域科研研究的热点。细胞凋亡的过程非常复杂，与此有关的两大家族 bcl-2,caspas
2、e 对细胞凋亡的调控起着举足轻重的作用，本文就这两大家族对细胞凋亡的调控机制影响作一综述。1 BCL-2 蛋白家族BCL-2 蛋白家族分为三个亚族，原生存亚族（Pro-suvival subfamily）即 BCL-2 亚族成员有 BCL-2, BCL-CL, KS-BCL-2, BCL-W, MCL-1,BHRF1, NR-B,ORF16, LMW5-HL,AL,FIB-19K,及 CED-9;两个原凋亡家族（Proapoptotrc subfamily）是 Bax and BH3 亚族。Bax,bak, bid 及 egl-1 属 bh3 亚族【1】 。其中 15 种蛋白为哺乳动物（主要是
3、人）所有，nr-3 为鸡所有，线虫 c.elegans中的蛋白有 ced-9 及 egl-1,病毒蛋白有 LMW5-HL,BHRF1,ORF-16,KS-BCL-2 和 EIB-19K,BCL-2 家族在细胞凋亡过程中起到调节者2的作用。1.1 细胞周期细胞增殖可以启动 PCD，在一定条件下，bax 能加速细胞周期进程。而 BCL 对凋亡的阻遏抑制细胞增殖受阻碍的细胞也难以再进入细胞周期的淋巴细胞中，BCL-2 造成的生长抑至与阻碍转录因子NFZF(Nucleaar Factor Assocciate Transcription)激活相关，另外对 FAS 信号途径的干扰会抑至细胞。增殖其中对
4、FADD 功能的干扰会破坏依赖生长抑至蛋白 P53 的细胞增殖。BCL-2 家族成员对细胞增殖的作用机理目前尚不清楚【2】 。1.2 BCL-2 结构蛋白BCL-2 或 BCL-XL 的结合蛋白也参与 PCD 的调控包括 RAF-1 朊病毒蛋白 PR1 ,NIP-1,NIP-2,NIP-3 等一些未知功能蛋白，而 BAX不与这些蛋白结合，这是抑制或 诱导死亡的家族成员之间的重要区别。BCL-2 能引起依赖 Ca2 的 calkineurin 从胞质至细胞内膜的重新分配并阻止其与磷酸化的转录因子，NF-AT 或其他底物相互作用，而 nfat 为某些类型细胞的增殖所必需 【3】 目前尚不清楚cal
5、kineurin 的作用机理，但有可能与 BCL-2 抑至的细胞增殖及NFAF 移位至核内有关，BCL-2 还可能刺激 RAF-1 移至线粒体膜，并与 BAG-1 合作在此处激活 RAF-1 活化的 RAF-1 诱导原凋亡蛋白BAD 磷酸化通过 BAD 与 BCL-2 或 BCL-XL 的二聚化消除，细胞保护功能从而诱发 PCD。另外，CED-4，calkineurin ，BAG-1,RAF-31 及 bcl2 能与 P53BP2 结合，因此诠释了 BCL-2 的过量表达对 P53 从胞质运输至核内的干扰【4】13 非依赖 Caspsse 的细胞死亡大部分 bcl2 家族蛋白的 BH3 配体区
6、，可以相互作用，该结构域的缺失对消除这种作用，并延长 PCD。有趣的是，在嗜糖啤酒酵母(Saccharmyces cerevisiae)和粟酒裂殖酵母(Schicosce ccharomyces pombe)细胞中，缺少 BCL-2 类蛋白，CED-4 及Caspase 但也能被 Bax 和 Bak 杀死。这提供了一种早于 Caspase作用的死亡形式。甚至当 Caspase 抑制子存在时，Bax 类蛋白的过表达或二聚化也能引起哺乳动物的细胞凋亡5.因此认为 Bax 及同类蛋白的离子通道活性可能介导非依赖 Caspase 的死亡，但其机制尚未知。2 Caspase 家族与细胞凋亡调控1993
7、年 yuan 等发现哺乳动物中的 ICE 与线虫促使细胞凋亡的 ces-3 蛋白有很高的同源性，引起人们对这类蛋白酶对细胞凋亡作用的研究6。ICE 属于切割位点在 ASP 的半胱氨酸蛋白酶类，现命名为 Casp.Caspase 家族广泛存在于人体的各个组织当中，但是各个成员分布与表达都有其特异性。例如，Casp-1 在子宫和胎盘中几乎不表达，而 Casp-4 有较高的表达水平。脑中有大量的 Caspa-3，少量的 Casp-7 存在7其他成员则难以测出。Caspase 家族各成员常存在于同一细胞的细胞质当中，有很少一部分存在于细胞和当中，其具体作用情况还需进一步研究。Caspase 作用的底物
8、可归4为三类：（1）的酶原，例如 procase-1,-3,-8,-10 等；（2）凋亡时所必需的致失活蛋白，如，PARF,U1-TOK,DDNA-PK,D4-GDI,Pkb,胞时蛋白，肌动蛋白，核纤层蛋白等；（3）凋亡时所需的激活蛋白，如 pkcPKCQ,MEKK1,PITSLRE,SREBP-1,-2DEF 等这些底物多数存在于细胞核内，少数在细胞浆内。2.1 凋亡阶段性Caspase 使细胞凋亡过程的主要执行者，大量事实证明，哺乳动物中最主要的凋亡效应因子是 Caspase7细胞凋亡时一个有启动子，各种效应因子和抑制因子参与的复杂的蛋白酶级联反应过程，传统上将细胞凋亡蛋白酶级联过程分成信
9、号引发，调控执行，及结构改变三个阶段。2.2 信号引发途径在信号引发阶段，最合理的机制是 cd-95(Fas/Apo-1)受体传导途径，死亡受体（Fas,TNFR-2,DR3 和 TRAI 受体）接受胞外的凋亡刺激于同原配基结合产生异位表达，在胞内受体上的死亡域于结合器分子 FADD 相应，区域相互作用，进而，与死亡蛋白酶 FLICE 或Caspase-8 酶原形成复合体。其数量达到一定程度时，使Caspase-8 自身活化，从而启动凋亡的执行。另一种被普遍接受的机制，基因毒性损伤，生长因子消失，糖皮质激素刺激以及辐射高低温等各种不利因素，经过 BCL-2 家组成员的调控将信息传达到效应 Ca
10、spase，但具体此诱发因素怎样传导到 BCL-2 家组成员尚不清楚8 2.3 细胞凋亡调控执行阶段蛋白酶及联反应机制5在细胞凋亡调控执行中心阶段，线虫细胞死亡途径中的三个主要成分及其作用机制及比较明了。Ced-9 和作为 pro-ced-3(线虫的Caspase)特异性伴侣的 ced-4 共同稳定和调节 ced-3 的活性。当接受到死亡信息时， ced-9/4/3 复合物种 ced-9 游离对 ATP 水解的阻扼解除，ced-3 获能并通过 ced-4 发生重组而活化，在一系列关于 Caspase-3 活化的生化研究中发现，一些 Caspase 的活化机制与线虫 ced-3 相同。细胞色素
11、C 能激活 Caspase，活性Caspase 也能促进细胞色素 C 从线粒体释放，提示线粒体上存在Caspase 底物。该底物的降解又加速细胞色素 C 的释放。线粒体可能作为凋亡放大器形成细胞色素 C 释放或 Caspase 活化都将启动死亡环，最终导致大规模的 Caspase 活化，Caspase 及联反应及凋亡发生9-113 展 望对 BCL-2 蛋白家族，Caspase 家族以及一些死亡有了一定的认识但对其中具体的作用机理尚不清楚。例如：在哺乳动物中找到的Caspase 不下 10 种，为什么要这么多种类的 Caspase？它们各自作用的特点是什么？在细胞内的作用历程如何？BCL-2
12、家族中，CED-9/4/3 复合物之间是物理连接还是需要其他的蛋白搭桥？Bax类蛋白的结构与 BCL-2 类蛋白有众多的相同点，为何又具有相反的功能？B43 亚族迥异的序列是否意味各成员反应不同的凋亡信号？而且还有一些矛盾的报道（可能存在细胞类型不同，细胞因子不同，触发凋亡的信号不同，信息传递的途径不同，应答的生理效应不同6等原因） 。总之，细胞凋亡是一个十分复杂的生理过程，参与调控的因子众多，随着研究进一步深入，渴望在不久的将来能给出一幅轮廓比较清楚的生物界基本通用的凋亡模式图。参考文献：1Adams.JM,etal.,1998.Science 281:1322-1326.2朱国萍，娄阳，徐
13、冲。BCL-2 蛋白家族与细胞凋亡.细胞生物学杂志 2001，23 （1）：20-23.3Chang.BS,etal.,1998,EMBOJ,17:706-708.4Reed,J.C.,1997,Nature,387:773-776.5Gross.A,etal.,1998,EMBOJ,17:3878-3880.6郭淑贞，曾定，Caspase 家族与细胞凋亡，细胞生物学杂志 199921（4）：163-169.7李小明，宋天保， “杀手”蛋白酶 Caspase，细胞生物学杂志，2000，22（2 ）：8Nichloson.DW.and Thornbery.NA.1997,TIBS 22:299-306.9RoseeT.etal.,1998,Nature,391:496-499.10Zhirotorsky13.,etal.1998.Nature,391:441-442.711Hengartner MO.,1998.Nature.391:441-442.
