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1、主任医师中国临床肿瘤学会神经内分泌肿瘤专家委员会委员中国临床肿瘤学会肿瘤血管靶向治疗专委员会委员中国抗癌协会肿瘤标志委员会委员全军医学科委会肿瘤学专业委员会委员河北省医学会肿瘤学分会常委河北省抗癌协会理事河北省抗癌协会肿瘤内科分会副主任委员解放军医药杂志和临床误诊误治杂志编委 肿瘤免疫治疗相关不良反应管理 中国人民解放军白求恩国际和平医院肿瘤科朱铁年 10 2020 ONCO 1273727 0000仅供医疗卫生专业人士作学术参考 请勿分发或转发 主要内容 不同免疫检查点抑制剂之间 作用时间和位点不同 9 JacobJA JAMA 2015Nov24 314 20 2117 9 尽管均为免疫检
2、查点抑制剂 CTLA 4抑制剂与PD 1 PD L1抑制剂的作用时间和位点并不相同 CTLA 4是一种抑制受体 当与抗原提呈细胞上的B7蛋白结合时 可以下调T细胞的活化 PD 1是一种抑制受体 当与PD L1或PD L2配体结合时 可以下调T细胞的活化 PD 1和CTLA 4检查点抑制剂分别通过抑制肿瘤细胞和抗原提呈细胞来抑制T细胞活化 在免疫检查点抑制剂带来持续显著获益的同时 也可能引起一系列免疫相关不良反应 免疫检查点抑制剂治疗可能引起一系列免疫相关不良反应 immune relatedadverseevent irAEs 这些irAEs可累及眼 呼吸道 心血管 消化道 肝脏 内分泌 生殖
3、 皮肤 神经 血液 骨骼肌肉等多个系统11 大多数irAE是轻至中度的 偶尔会发生危及生命的irAEs12 皮肤 肠 内分泌 肺和肌肉骨骼不良反应相对常见12 心血管 血液 肾脏 神经和眼部副作用也可发生 但相对少见12 11 ChampiatS etal AnnOncol 2016Apr 27 4 559 74 12 PuzanovI etal JImmunotherCancer 2017Nov21 5 1 95 免疫检查点抑制剂可能引起的irAEs 免疫检查点抑制剂所引起的irAEs与传统化疗所引起的不良反应存在本质不同 13 BrahmerJR etal Journalofoncolog
4、ypractice 2018 14 4 247 249 14 王雅坤 张小田 免疫检查点抑制剂的毒性风险分析 J 临床肿瘤学杂志 2017 53 7 15 TripathyD LacoutureME AdverseEventswithTargetedTherapiesandImmunotherapies J 2016 由于免疫疗法作用机制与传统化疗不同 因此 这种疗法会引起独特的治疗反应以及相应的不良反应13 免疫疗法所导致的不良反应与传统化疗药物所导致的不良反应存在本质的不同13 14 irAEs与化疗不良反应的区别15 与化疗引起的不良反应相比 irAEs整体发生率较低 耐受性较好 16
5、ManJ etal AsiaPacJClinOncol 2018Jun 14 3 141 152 一项荟萃分析 共纳入了20项随机对照研究 包含10794例患5种不同肿瘤的患者 比较免疫检查点抑制剂与化疗或其他联合方案治疗的不良事件发生相对风险 研究旨在对免疫检查点抑制剂治疗所引起的致死性毒性 不良事件和停药不良事件风险进行定量风险 meta分析 PD 1 PD L1抑制剂vs化疗的各种不良反应发生风险 与化疗引起的不良反应相比 irAEs可能存在延迟发作 12 PuzanovI etal JImmunotherCancer 2017Nov21 5 1 95 剂量限制性毒性阈值 治疗窗 疗效阈
6、值 治疗时间 时间 生物学效应 血浆浓度 与化疗相比 免疫治疗所引起的免疫相关不良事件可能存在延迟发作 且持续时间较长 免疫检查点抑制剂的延迟效应可能发生在启动抗PD 1治疗后的1年内 医生在患者随访时不能忽略了这一点 不同检查点抑制剂的irAEs发生率 17 DeVelascoG etal CancerImmunolRes 2017Apr 5 4 312 318 比较PD 1 PD L1和CTLA 4抑制剂 一项meta分析 纳入21篇免疫治疗相关RCT研究 挑选5个主要不良事件 评价批准的免疫相关抑制剂 CTLA 4 PD 1 PD L1 的安全性 一项系统综述和meta分析 检索前瞻性I
7、CIs单药治疗试验 目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件 irAE 的类型和发生率 采用优势比 OR x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性 不同检查点抑制剂的irAEs毒性谱不同 18 KhojaL etal AnnOncol 2017Oct1 28 10 2377 2385 CTLA 4抑制剂更可能发生 p 0 0001 PD 1抑制剂更可能发生 不同检查点抑制剂的irAE发生时间不同 大部分可逆 20 WeberJ etal JClinOncol 2012 30 2691 2697 21 EigentlerTK etal CancerTreatRev 2016Apr 4
8、5 7 18 毒性等级 0 2 4 6 8 10 12 14 30 0 25 20 15 10 5 0 10 20 30 40 估计发生不良反应的患者比例 周 周 CTLA 4抑制剂 CTLA 4单抗的不良反应中除内分泌不良反应外 大多仍可恢复正常 20 PD 1 PD L1抑制剂 PD 1单抗的不良反应通常都可以恢复正常 其中内分泌不良反应恢复所需时间最长 21 皮疹 瘙痒肝脏毒性腹泻 结肠炎垂体炎 消化道皮肤肺内分泌肾肝脏 在用于不同类型肿瘤治疗时 同一免疫检查点抑制剂所致irAEs毒性谱不同 18 KhojaL etal AnnOncol 2017Oct1 28 10 2377 2385
9、 有研究对比了PD 1抑制剂在三大瘤种的irAEs发生率 黑色素瘤 n 2048 非小细胞肺 N 1030 肾癌 n 573 肺癌比黑色素瘤患者消化道和皮肤毒性发生可能更低 肺炎发生可能性更高肾癌比黑色素瘤患者关节炎和肌痛的发生可能更低 而常发生肺炎和呼吸困难 结肠炎瘙痒腹泻皮疹肺炎 更可能在RCC中发生 更可能在黑色素瘤中发生 更可能在NSCLC中发生 更可能在黑色素瘤中发生 瘙痒 腹泻 皮疹 肺炎 P 0 0001结肠炎 P 0 001 关节痛 甲状腺功能减退 肺炎 P 0 0001皮疹 瘙痒 腹泻 呼吸困难 P 0 001 OR 95 CI 4 2 1 3 14 0 2 4 1 9 3
10、1 1 9 1 5 2 5 1 8 1 4 2 3 2 3 1 4 3 8 OR 95 CI 4 1 2 3 7 3 3 6 1 9 7 0 1 6 1 1 2 1 1 5 1 2 2 0 1 3 1 0 1 8 2 9 1 7 5 1 2 1 1 3 3 4 NSCLC 非小细胞肺癌 RCC 肾细胞癌 一项系统综述和meta分析 检索前瞻性ICIs单药治疗试验 目的是根据肿瘤类型和ICI等级确定免疫相关不良事件 irAE 的类型和发生率 采用优势比 OR x2检验和多元回归模型分析影响大小和关联性 不同免疫检查点抑制剂联合使用时致死性irAE发生时间提前 19 DanielY etal JA
11、MAOncol September13 2018 一项系统综述和meta分析 对WHO药物警戒数据库以及所有发表的ICI治疗试验进行回顾 包括了7个学术中心超过1600万例药物不良反应记录 对已发表的PD 1 PD L1和CTLA 4抑制剂治疗的试验进行meta分析 以评估irAE的发生时间 频率 结果以及ICI相关毒性效应的发生率 治疗起始后时间 天 无症状比例 CTLA 4 不同免疫检查点抑制剂联合使用3 5级不良事件较单药增加 严重不良事件发生可能提早 小结 11 ChampiatS etal AnnOncol 2016Apr 27 4 559 74 12 PuzanovI etal J
12、ImmunotherCancer 2017Nov21 5 1 95 16 ManJ etal AsiaPacJClinOncol 2018Jun 14 3 141 152 17 DeVelascoG etal CancerImmunolRes 2017Apr 5 4 312 318 18 KhojaL etal AnnOncol 2017Oct1 28 10 2377 2385 19 DanielY etal JAMAOncol September13 2018 24 HaanenJBAG etal AnnOncol 2017Jul1 28 suppl 4 iv119 iv142 在免疫检查点
13、抑制剂带来持续显著获益的同时 也可能引起一系列免疫相关不良反应 irAEs 11 12免疫检查点抑制剂所引起的irAEs可累及多个器官11 总体发生率较化疗低 耐受性良好 16在不同免疫检查点抑制剂中 两者毒性谱有所差异 18 19免疫检查点抑制剂联合治疗可能导致irAEs发生率增加16和发生时间提早 19 24 主要内容 对于免疫检查点抑制剂所引起的irAEs 应该如何正确管理 25 BrahmerJR etal JClinOncol 2018Jun10 36 17 1714 1768 26 HaanenJBAG etal AnnOncol 2018Jun15 27 PuzanovI eta
14、l JImmunotherCancer 2017Nov21 5 1 95 28 ThompsonJA etal JNatlComprCancNetw 2018May 16 5S 594 596 2017年 SITC指南29 2018年 ASCO指南27 2018年 ESMO指南28 2018年 NCCN指南30 为了更好地指导临床上irAEs的管理 权威组织出台了多个指南 共识 免疫检查点抑制剂irAEs管理基本原则 11 ChampiatS etal AnnOncol 2016Apr 27 4 559 74 启动免疫检查点抑制剂治疗前的评价 检查和常规筛查 12 PuzanovI etal
15、Journalforimmunotherapyofcancer 2017 5 1 95 特定状况下 某些检查可能无法进行 除非检查有明确证据需要进行 否则遵循医嘱 a 如果患者发生了irAEs并需要免疫抑制剂干预 包括激素和抗TNF 抗体 b 心脏毒性非常罕见 这些检查的成本 效应不高 并不是常规的检查项目 肌钙蛋白只需要检测基线水平 随访期间不作为常规检查项目 如果怀疑有心肺症状 推荐重复检查脑钠肽和肌钙蛋白 c 肺部毒性也比较罕见 推荐在治疗前对既往有肺部疾病的患者进行PFTs和6MWTs检查 例如COPD 间质性肺病 结节病和肺纤维化 没有必要在所有患者中进行这两项检查 ACTH 促肾上
16、腺皮质激素 CBC 全血细胞计数 CMP 全代谢指标检查 CMV 巨细胞病毒 CK 肌酸激酶 ECG 心电图 HbA1c 糖化血红蛋白 HBsAg 乙肝表面抗原 HBsAb 乙肝表面抗体 HBcAb 乙肝核心抗体 HCAb 丙肝抗体 HIV 人类免疫缺陷病毒 PFTs 肺功能检查 TSH 促甲状腺激素 T4 甲状腺素 6MWT 六分钟步行试验 激素的治疗并不会影响免疫检查点抑制剂治疗的疗效 29 HorvatTZ etal JClinOncol 2015 33 3193 3198 无治疗失败概率 时间 月 无激素治疗激素治疗 一项回顾性队列研究 共纳入了298例因黑色素瘤接受伊匹木单抗治疗的患者 其中254例发生了irAEs 其中103例接受了系统性激素治疗 研究旨在了解使用系统性激素治疗是否影响患者的OS和至治疗失败时间 免疫相关不良反应激素应用指导 12 PuzanovI etal JImmunotherCancer 2017Nov21 5 1 95 ICIs使用糖皮质激素管理基本建议 免疫相关不良反应分级 PD 1抑制剂免疫相关不良反应 肺炎 30 帕博利珠单抗注射液说明书 缓解
