《非甾体抗炎药ppt课件.ppt》由会员分享，可在线阅读，更多相关《非甾体抗炎药ppt课件.ppt（71页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、第八章 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs 概述 炎症 机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种 基本病理过程 是机体对感染的一种防御机制 炎症主要表现为红肿 疼痛等 治疗 u 甾体抗炎药 糖皮质激素类 u 非甾体抗炎药 保泰松 吲哚美辛 布洛芬等药物应用 非甾体抗 炎药引起了人们的关注 并逐渐成为抗炎药研究和 开发的重点 50 60年代 发现非甾体抗炎药的作用机理 抑制环氧合酶 cycloxygenase COX 阻断前列腺素 Prostaglandins PG 的生物合成 70年代初 开发了一批COX 2选择性较强的非甾 体抗炎药物 但在
2、应用过程中 其安 全性也越来越受到人们的关注 90年代 LOREM IPSUM DOLOR 非甾体抗炎药的发展 第一节节 非甾体抗炎药药的作用机制 Mechanism of Action for NSAIDs 一 花生四烯酸代谢途径和炎症介质 The Metabolism of AA and Inflammatory Mediator 当细细胞膜受刺激时时 由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细细胞膜磷脂 水解释释放花生四烯烯酸 arachidonic acid AA 花生四烯烯酸经经两条途径完成生物转转化 在环环氧合酶 COX 催化下 氧化代谢谢成前列腺素 PG 和血栓素 TX 等 在脂氧合酶 Lip
3、oxygenase LOX 催化下生成白三烯烯 Leukotrienes LT 这些代谢产物对炎症的发生发展起着重要作用 1 前列腺素 PG 天然存在的一类类含有20个碳原子的不饱饱和脂肪酸 分 子中有一个五元环环和两条侧链侧链 按五元环环上取代基团团 和双键键位置的不同 可分为为PGA PGB PGC PGD PGE PGF PGG PGH PGI等九种 具广泛而复杂杂的生物活性 其中PGE2 PGI2和PGD2 具较较强的血管扩张扩张 作用 提高血管通透性 并增加其 他炎症介质质的致炎作用 促进进炎症发发展 PGE2还还是最强的致热热物质质之一 引起体温升高 2 白三烯烯 LT 一类类含2
4、0个碳原子羟羟基酸的总总称 可分为为LTA LTB LTC LTD LTE等 调节调节 白细细胞功能 LTC4 LTD4和LTE4可增加血管的通透 性 促进进血浆浆渗出而导导致水肿肿 LTB4是目前所知最强的白 细细胞趋趋化因子 会引起炎症部位白细细胞的聚集 加重炎症症 状 此外 在5 LOX催化下花生四烯烯酸经经代谢谢可生成5 过过氧化 氢氢二十碳 四烯烯酸 5 HPETE 再经经系列代谢谢生成白三烯烯 二 非甾体抗炎药的作用靶点 Target of NSAIDs p 与炎症介质生成相关的酶 u COX u LOX p 目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过抑制这 两种酶 阻断前列腺素和
5、白三烯的生物合成 从而达到 抗炎作用 1 环环氧合酶 Cycloxygenase COX COX存在于哺乳动动物细细胞内质质网内 具有很高的活性 1989年 发现发现 COX的同工酶COX 2 它和 经经典 的COX 1 一样样 能将AA氧化成PGG2并转转化成PGH2 但二者的其 他功能有较较大的差别别 COX 1和COX 2在结结构和序列长长度上十分相似 COX 1 催化位点的关键键氨基酸残基在COX 2中也同样样存在 p COX 1和COX 2的主要区别别是生理功能不同 uCOX 1 原生型酶 在正常状态态下存在于胃肠肠道 肾脏肾脏 等部位 促进进 生理性PGs的合成 调节调节 正常组织
6、细组织细 胞的生理活动动 uCOX 2 同工酶 诱诱生型酶 在正常组织细组织细 胞内活性极低 当受炎症 等刺激时时 其在炎症细细胞中的表达水平倍增 引起炎症部位PGs含量 增加 导导致炎症反应应和组织损伤组织损伤 p 临临床常用的绝绝大多数非甾体抗炎药药可抑制COX 1 引起胃肠肠 道溃疡溃疡 对对COX 2的选择选择 性抑制有望消除由于对对COX 1的抑 制而产产生的胃肠肠道损伤损伤 等副作用 2 脂氧合酶 Lipoxygenase LOX 花生四烯烯酸的另一条代谢谢途径是经经5 脂氧合酶催化生 成白三烯烯 白三烯类烯类 化合物也是一类类炎症介质质 其中LTC4 LTD4 LTE4是过过敏性
7、慢反应应物质质的主要成分 能增 加血管通透性 促进进血浆浆渗出 COX和5 LOX催化的代谢产谢产 物存在一定平衡制约约 设计对环设计对环 氧合酶和脂氧合酶双重抑制剂剂 有望提高疗疗效 避免 COX抑制剂剂引发发的副作用 开发发具双重阻断作用的抑制剂剂是目前抗炎药药研究的热热点方向之一 第二节节 解热镇热镇 痛药药 Antipyretic Analgesics 解热镇痛药 作用于下丘脑的体温调节中枢 可使发热病人 的体温降至正常而不影响正常人的体温 对头痛 牙痛 神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较 好 而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效 化学结构 苯胺类 水杨酸类 吡唑酮类 除苯胺
8、类无抗炎作用外 其他两类中多数药物兼有抗炎作 用 乙酰苯胺 俗称退热冰 1886年 用于解热镇痛 毒性较大 被淘汰 具解热镇痛 但毒性大 非那西汀 Phenacetin 解热 镇痛作用增强 曾广泛用于临床 致癌作用等 各国先后废除 我国1983年淘汰 对乙酰氨基酚 Paracetamol 扑 热息痛 毒性及副作用都较低 临 床上广泛用于镇痛和退烧 一 苯胺类类 Anilines 对乙酰氨基酚 Paracetamol 化学名 N 4 羟羟基苯基 乙酰酰胺 又名扑热热息痛 临临床用途 u 解热镇热镇 痛 尤其适用于对对阿司匹林敏感的个体 u 多种抗感冒复方制剂剂的活性成分 弱酸性 在空气中稳稳定
9、水溶液的稳稳定性与溶液的pH 有关 upH 6时时最稳稳定 半衰期可达21 8年 25 u在酸及碱性条件下 稳稳定性较较差 在潮湿的条件下易水解成对对氨基酚 进进一步发发生氧化 降解 生成亚亚胺醌醌 颜颜色逐渐变渐变 深 在贮贮存及制剂过剂过 程要特别别注意 对乙酰氨基酚的合 成 方法一 方法二 方法三 二 水杨杨酸类类 Salicylic acids 水杨杨酸 Salicylic acid 人类类最早使用的药药物之一 酸性较较强 pKa 3 0 胃肠肠道刺激性较较大 1859年 首次合成乙酰酰水杨杨酸 1899年应应用于临临床 命名为为阿司匹林 Aspirin 阿司匹林呈弱酸性 解热镇热镇
10、痛作用比水杨杨酸钠钠强 副作用相对较对较 少 但大剂剂量或长长期使用仍对对胃粘膜有刺激 甚至引起胃出血 胃穿 孔 水杨杨酸 阿司匹林 阿司匹林的盐 酰胺或酯类衍生物 降低对胃肠道的刺激性 阿司匹林 Aspirin 化学名 2 乙酰酰氧基 苯甲酸 又称乙酰酰水杨杨酸 pKa 3 5 不稳稳定性 遇湿易水解成水杨杨酸和乙酸 前者易氧化 在空气中可 逐渐变为渐变为 淡黄 红红棕甚至深棕色 碱 光线线 高温 微量金属离子 均可促进该进该 氧化反应应 Aspirin的分解过程 合成路线 副反应 乙酰水杨酸酐 含量超过0 003 W W 可引起过敏反应 应控制在此 限量以下 Aspirin的代 谢谢 途
11、径 用 途 具较较强的解热镇热镇 痛和抗炎 抗风风湿作用 用于感冒发烧发烧 头头痛 牙痛 神经经痛 肌肉痛和痛经经等 是风风湿及活动动型风风湿性关节节炎 的首选药选药 物 LOX不可逆抑制剂剂 结结构中的乙酰酰基能使LOX活性中心的丝丝氨酸 乙酰酰化 从而阻断酶的催化作用 抑制PG的生物合成 抑制血小板中血栓素 TXA2 的合成 具有强效的抗血小板聚集 作用 可用于心血管系统统疾病的预预防和治疗疗 本品及其他非甾体抗炎药药对结肠对结肠 癌亦有预预防作用 副 作 用 长长期服用引起胃肠肠道出血 主要是由于Aspirin抑制了胃 壁前列腺素的生物合成 致使黏膜易受损伤损伤 较较常见见的过过敏性哮喘
12、副作用也与PG的生物合成受抑制有 关 这这是因为为前列腺素PGE对对支气管平滑肌有很强的舒 张张作用 三 吡唑酮类唑酮类 Pyrazolones N1 芳基吡唑酮衍生物 解热镇痛作用较强 无抗炎作用 第三节节 非甾体抗炎药药 Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs 一 非选择选择 性的非甾体抗炎药药 Nonselective NSAIDs p 20世纪纪40年代后出现现 p 多数为为非选择选择 性COX抑制剂剂 易引起胃肠肠道的刺激性 p 主要结结构类类型 u 3 5 吡唑烷唑烷 二酮类酮类 u 芳基烷烷酸类类 u 邻邻氨基苯甲酸类类 u 1 2 苯并噻嗪类噻嗪
13、类 1 3 5 吡唑烷唑烷 二酮类酮类 N N 二芳基吡唑二酮衍生物 3 5位的两个羰基 增强了4位氢的酸性 羟布宗的pKa为4 5 保泰 松为4 4 是增加其抗炎活性的原因 2 芳基烷烷酸类类 2 1 芳基乙酸类类 Indometacin的结结构优优化 利用生物电电子等排原理将 N 替换为换为 CH 吲哚环的替换 酮类 酮酸类 2 2 芳基丙酸类类 源自植物生长激素 消炎镇痛好 胃肠刺激小 肝脏毒性 构效关系 碳原子为为手性原子 同一化合物的对对映异构体之间间在生理活 性 毒性 体内分布及代谢谢等方面均有差异 通常 S 异构 体的活性高于 R 异构体 布洛芬 Ibuprofen 化学名 2
14、4 2 甲基丙基 苯基 丙酸 布洛芬的合成 Ibuprofen的代 谢谢 在体内酶催化下 R 布洛芬发发生构型逆转转 转变为转变为 S 布洛芬 布洛芬在消化道滞留的时间时间 越长长 其S R的比值值就越大 故通常以外消旋形式应应用 萘萘普生 Naproxen 化学名 S 甲基 6 甲氧基 2 萘萘乙酸 合成方法较较多 Darzens缩缩合法 卤卤代酰萘酰萘 重排法 3 邻邻氨基苯甲酸类类 邻氨基苯甲酸类 又称灭酸类 采用生物电子等排原理 将水杨 酸的羟基换成氨基而得 主要有 该类药物的抗炎和镇痛活性较水杨酸类药物并无明显的优势 且 副作用较多 现在临床应用已大大减少 甲芬那酸 甲氯氯芬酸 氟尼
15、辛 氯氯尼辛 4 1 2 苯并噻嗪类噻嗪类 具1 2 苯并噻嗪噻嗪 和烯烯醇型羟羟基结结构 俗称昔康类类 Oxicams 虽虽无羧羧基 呈酸性 pKa 4 6 胃肠肠道刺激反应应比常见见的非甾体抗炎药药小 对对COX 2的抑制作用比对对COX 1的作用强 有一定的选择选择 性 半衰期较长较长 吡罗罗昔康 Piroxicam 化学名 4 羟羟基 2 甲基 N 2 吡啶啶基 2H 1 2 苯并噻嗪噻嗪 3 甲酰酰 胺 1 1 二氧化物 又名炎痛喜康 抗炎活性略强于吲哚美辛 镇痛作用比布洛芬 萘普生 保泰松强 与阿司匹林相似 副作用较轻微 用于治疗风湿性及类风湿性关节炎 合 成 代谢 构效关系 特性
16、 该类该类 化合物具有酸性 pKa大多为为4 6 N 杂环杂环 氨甲酰酰 的酸性通常强于N 芳环环氨甲酰酰化合物 酸性的增强是通过过吡啶啶氮原子进进一步稳稳定烯烯醇阴离子产产 生的互变变异构形式 使B异构体更为稳为稳 定 二 选择选择 性环环氧合酶 2抑制剂剂 Selective Cycloxygenase 2 Inhibitors 传统传统 的NSAIDs通过过抑制COX 抑制炎症部位PG的合成 产产生抗 炎作用 由于胃肠肠道PG合成也被抑制 副作用较较多 COX 1存在于大多数组织组织 中 调节细调节细 胞的正常生理功能 COX 2是一诱导诱导 酶 在正常生理状态态下 其水平很低 在炎症因 子的诱导诱导 下可大量表达 继继而促进进各种前列腺素合成 介导导疼痛 炎症和发热发热 等反应应 利用COX 1和COX 2结结构的差异 可寻寻找选择选择 性COX 2抑制剂剂 第一代COX 2抑制剂剂 对对COX 2 的选择选择 性可达数百倍以上 抑制致炎PG合成的同时时 并不抑制生理性PG的合成 典型不良反应应少 第二代COX 2抑制剂剂 选择选择 性COX 2抑制剂剂的结结构特点 芳杂环杂环
