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1、第五章 药物代谢 长沙医学院 药学系 药剂教研室 黄明秋 本章要求 n掌握药物代谢的主要途径、部位 n熟悉主要药物代谢酶混合功能氧化酶 的性质和代谢条件 n熟悉影响药物代谢的因素 n了解运用药物代谢酶性质进行制剂设计 的方法 Chapter 5 Drug Metabolism I.Introduction II. Drug Metabolism Enzyme 55% 以上相同序列为一亚族，A, B, C, D, E。 对于外源性物质代谢有重要意义: CYP1、CYP2和CYP3三个族。其中包括一 些主要的药物代谢酶如CYP2E1，2C19， 2C9，2D6，3A4等，3A4是人体中分布最 广的
2、CYP450，2D6和2C19与代谢多态性有 关。 Other CYP3A CYP2E1 CYP2D6 CYP2C CYP1A2 CYP2A6 CYP2B6 Concentration Relevance to drug metabolism CYP450 CYP2D6 CYP3A CYP2E1 CYP2C CYP1A2 CYP2D6 Drug Metabolism enzyme 非微粒体酶: 线粒体：单胺氧化酶、脂肪族芳香化酶及一些 内源性物质代谢的混合功能氧化酶、氨基酸结 合反应。 细胞浆：醇、醛脱氢酶，黄嘌呤氧化酶及硫氧 化物和氮氧化物的还原酶等，谷胱苷肽结合、 硫酸结合、乙酰化等。 血
3、浆：酰胺酶、磷酸酶、胆碱酯酶等。 药物代谢酶存在部位参与的代谢反应 混合功能氧化酶 系 肝内质网（微粒体酶）大多数药物的氧化、还原反应 醇脱氢酶肝、肠细 胞浆醇氧化反应 单胺氧化酶 肝、肾、肠和神经细 胞 中线粒体 各种内源性胺类如儿茶酚胺5-羟 色胺及外源性胺如酪胺等氧化脱 胺生成醛 酯酶和酰胺酶肝、血浆及其他组织酯、硫酯和酰胺的水解 葡萄糖醛酸转移 酶 肝内质网（微粒体酶）葡萄糖醛酸结合反应 磺酰基转移酶、 谷胱甘肽S-转移 酶、甲基转移酶 、乙基转移酶 肝细胞浆、内质网、线 粒体以及许多器官组织 的细胞浆 形成硫酸酯、形成硫醚氨酸、氧 或氮原子的甲基化、氮原子的乙 酰化 相反应及 相中的
4、葡萄糖苷酸结合 、甲基化等药物代谢酶主要存在于肝细 胞的微粒体中。 氨基酸结合等线粒体中进行。 谷胱苷肽结合、硫酸结合、乙酰化细 胞浆中。 Drug Metabolism enzyme First Pass Effect & Hepatic Extraction 1,2 Stability + Solubility 3 Passive + Active Trans. 4 Pgp efflux + CYP 3A4 5- Hepatic first pass effect 肝首过： 肝ER越高，受肝血流量影响越大，首过效应显著 肝ER越低，受肝血流量影响越小，首过效应不显著 肝ER中等，受肝血流量
5、和血浆蛋白结合率的影响 First Pass Effect & Hepatic Extraction 代谢反应类型 I相反应（phase I）： 引入官能团反应，一般 为药物的氧化、还原、水解、异构化等，生 成含有-OH，-NH2，-SH，-COOH等基团的 代谢物，为二相反应做准备。 II相反应（phase II）：结合反应，一相反应 生成的代谢物的极性基团与内源性物质生成 结合物，是药物的去毒化过程，使药物的水 溶性增大，以利于排泄。 第一相反应 氧化反应 还原反应 水解反应 氧化反应 1、非微粒体酶系的药物氧化 醇醛的氧化 嘌呤类的氧化作用 胺的氧化作用 2、微粒体酶系的药物氧化 侧链烷
6、基的氧化 O、N、S-烷基的氧化 芳环、非芳环的羟化 N-氧化、S-氧化 脱氨基化 脱硫作用 CH3 NH CH3 COCH2N C2H5 C2H5 CH3 NH CH3 COCH2N C2H5 C2H5 OH 芳香环羟基化 利多卡因 脂肪链羟基化 戊巴比妥 环氧化 苯并芘 N-去烷基化 安定 O-去烷基 非那西丁 N-氧化 苯海拉明 非微粒体酶系参与的氧化反应 醇、醛氧化 麦酚生（肌肉松弛药-麦酚生,醇被氧化成羧酸 ） 醇脱氢酶 嘌呤氧化 茶碱 黄嘌呤氧化酶 R-CH2NH2R-CHO + NH3 醛脱氢酶 单胺氧化（单胺氧化酶和二胺氧化酶作用下氧 化脱胺，并进一步氧化成羧酸） 还原反应（
7、Reduction） 羰基化合物可通过醇脱氢酶和胞浆中的醛酮 脱氢酶还原为醇。（由非微粒体酶催化） 偶氮化合物由微粒体催化还原为两个伯胺。 （由微粒体酶催化） 硝基化合物由微粒体催化还原为相应的伯胺 。 （由微粒体酶催化） 水解反应（Hydrolysis） 酯类水解：可发生在血浆和肝微粒体中，由胆 碱酯酶、拟胆碱酯酶和其它酯酶催化，分解为 羧酸和醇。 酰胺类水解：较酯慢，可被血浆中酯酶水解， 也受肝微粒体中的酰胺酶催化。如普鲁卡因酰 胺经肝微粒体酶水解酰胺键而被代谢。 酰肼的水解 普鲁卡因胺 结合反应（Conjugation） 反应 催化酶 功能基团 葡萄糖醛酸结 合 UDP-葡萄糖醛酸转移
8、酶 -OH -COOH -NH2 -SH 葡萄糖结合 UDP-葡萄糖转移酶 -OH -COOH -SH 硫酸结合 磺基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 甲基化 甲基转移酶 -OH -NH2 乙酰化 乙酰基转移酶 -NH2 -SO2NH2 -OH 谷胱苷肽结合 谷胱苷肽-S-转移酶 过氧化物 有机卤化物 硝酸甘油的代谢 有机硝酸酯还原酶的作用下，先生成二硝酸甘油酯M1和M2 ，再继续代谢为单硝酸甘油酯M3和M4，最终生成甘油M5。 硝酸甘油的血管舒张作用强度分别约为二硝酸甘油酯和单硝 酸甘油酯的10倍和1000倍。 地西泮的代谢 去甲地西泮M1有药理活性，在一些国家是注册药品 影响因素(
9、Effects on Drug Metabolism) 生理因素 药物因素 生理因素 l 种族与个体差异 种属差异(Species differences)：哺乳动物的代 谢要比非哺乳动物快。羟基保泰松代谢速度人与 狗慢140倍。苯丙胺在大鼠体内羟基化，兔脱氨 基反应，人以原形和脱氨基化物从尿中排泄。 种族差异(Ethical defferences): 白人、黄种人 、黑人 个体差异(individual differences): 遗传因素 遗传多态性(Pharmcogenetic polymorphism)： 人体内缺乏维持生命非必需的代谢酶，或其活 性低等，或具有异常蛋白质组分。CYP
10、2D6、 CYP2C19、 CYP2C9存在遗传多态性。20%的 亚裔人几乎完全缺乏CYP2C19。异喹胍的4-羟 基化代谢，存在强代谢型（extensive metabolism，EM）和弱代谢型（poor metabolism，PM）两种人群，PM可能与 CYP2D6的肝内缺乏及其基因突变有关。 年龄（Age）： 新生儿：葡萄糖苷酸转移酶出生时才开始生 成，约3岁时达正常水平，故新生儿的葡萄糖 苷酸化反应能力有限，易发生黄疸。肝中内 质网发育不完全，CYP450和NADPH- CYP450还原酶活性约为成年人的50%，药物 的氧化代谢速度较慢。 老年人：老年人肝血流量降低，肝功能细胞 减少
11、，由此也使生物转化速度下降。多数情 况下，老年人代谢较慢，药物半衰期延长， 相同剂量下血药浓度较高。 性别（Gender）： 一般雄性动物代谢较雌性动物快。在药物代谢 研究中，如没有特殊需要，一般选用雄性动物 作为实验对象。 老龄性别差异不明显 疾病（ Disease）： 肝脏发生病变会明显导致生物转化能力降低。 肝硬化病从服用氯霉素后，其半衰期可增加4倍 。 肾脏功能影响药物及其代谢物的排泄。若药物 的代谢物在体内过量蓄积，可干扰母体药物与 血浆蛋白的结合，改变药物的分布特性，结合 型代谢物不能及时排泄，会导致结合物的分解 、形成肠肝循环等。 饮食因素(diet) ： 限制蛋白摄取时，导致药
12、物代谢能力的降低 。 微量营养素对药物代谢有一定影响。维生素 类是合成蛋白和脂质的必需成分，后两者又 是药物代谢酶系统的重要组成，维生素缺乏 往往使代谢降低。 微量元素如铁、锌、钙、镁、铜、硒和碘等 缺乏会导致药物代谢能力的下降。 葡萄柚汁：CYP3A4酶抑制剂 药物因素 药物的给药途径、剂量： 给药途径主要与口服给药首过效应有关。 剂量与饱和现象有关。如硫酸和甘氨酸结合在 较低剂量时就能达到饱和。水杨酰胺在人体内 主要是葡萄糖苷酸结合和硫酸结合，剂量增大 时硫酸结合就会达到饱和，随剂量的增大，硫 酸结合物的比例逐渐减少。人口服不同剂型水 杨酸酰胺：尿中硫酸酯量，溶液29.7，混悬 剂31.8
13、，颗粒剂73.0%。 药物代谢酶的诱导： 很多化学异物（包括药物），特别是在肝中滞留 时间长、脂溶性好的化合物，能够使某些药物代 谢酶过量生成，从而促进自身或其它药物的代谢 ，这种作用称为酶诱导，又称为促进代谢。 苯巴比妥类能使内质网加速增生，使肝重和 CYP450含量显著增加 ，特别是CYP4502B及葡 萄糖苷酸转移酶和环氧化物水解酶 。 甲基胆蒽在几小时内可加速CYP1A和谷胱甘肽-S -转移酶的活性，内质网和肝重有少量增加。 药物代谢酶的抑制 ： 很多药物能抑制酶的活性，从而能使其它药物 代谢减慢，作用时间延长、强度提高或毒副作 用增强。引起药物相互作用。 机理：一是酶抑制剂能使内质网
14、酶分解加速、 合成减少或使之破坏，另一种是酶抑制剂与其 它药物竞争酶的键合部位，导致药物代谢的竞 争性抑制。如安非他明、氨苯砜、美沙酮、红 霉素、醋竹桃霉素 。 光学异构性对代谢的影响 ： 美芬妥英：S-型半衰期 2.13 h R-型半衰期 76 h 奥美拉唑： 奥美拉唑左旋异构体埃索美拉唑 手性对映位点 Omeprazole R/S代谢差异 与R-异构体相比， S-异构体由CYP2C19代谢更少 代谢物 砜 5- 羟基 5-氧- 去甲基 27% 27% 2C19 3A4 46% 94% 4% 3A4 2C19 R-异构体 2% Clint = 14.6 L/min/mg Clint = 42
15、.5 L/min/mg S-异构体 药物代谢与制剂设计 前体药物（prodrug)：在体内代谢为活性形式 ，发挥疗效。1958年提出概念。 乌洛托品：1899年引入临床，在体内水解为甲 醛，抗尿路感染，第一个前体药物； 百浪多息：为磺胺的前体 酞氨苄青霉素：胃酸稳定性增加，在肠道被酯 酶代谢为氨苄青霉素而吸收； 左旋多巴：在多巴脱羧酶的作用下代谢为多巴 胺而起效； 柳氮磺胺吡啶：磺胺结合5-氨基水杨酸后， 在胃肠道不被吸收，到结肠及大肠段由微生 物将偶氮键还原，释放出5-氨基水杨酸和磺 胺吡啶，用于治疗结肠炎。 特布他林：支气管扩张药，口服吸收占剂量的25- 80%，经肝首过性硫酸结合69%，生物利用度仅为7- 26%；首过结合均为分子中间苯二酚的酚羟基，在酚 羟基上成酯，提高系统前的水解稳定性，并保证体内 较快地转化为活性形式发挥疗效。 班布特罗：特布他林的前体，选择性抑制胆碱酯酶， 药物疗效延长。 特布他林班布特罗 药物代谢的饱和现象：利用代谢的饱和特别是 胃肠道酶系统的饱和来提高药物的生物利用度 。 左旋多巴：肠溶性泡腾片可使十二指肠脱羧酶 饱和，较普通
