《生化遗传病的定义和原则》由会员分享，可在线阅读，更多相关《生化遗传病的定义和原则（85页珍藏版）》请在金锄头文库上搜索。
1、Biochemical genetic disorders Biochemical genetic disorders l生化代谢异常所致的疾病，包括合成代谢 、分解代谢、代谢调控等。 lGarrod(1899)针对尿黑酸尿症（AR）提出 先天性代谢差错(inborn error of metabolism)的概念 lPauling(1949)针对血红蛋白病提出分子病 的概念 l所有生化遗传病都是分子病 l遗传方式：大多数为AR, 少数为XR, 极少数为AD, XD l要求：发病机制、临床表现、遗传 方式 Biochemical genetic disorders 种 类 l血红蛋白病 l血浆
2、蛋白病(血友病) l酶蛋白病 l受体蛋白病 l膜转运载体蛋白病 l药物反应的遗传基础 血红蛋白病 l血红蛋白分子结构及其遗传控制 l血红蛋白变异体与血红蛋白病 l珠蛋白生成障碍综合征（地中海 贫血） 血红蛋白分子结构 及其遗传控制 l血红蛋白分子结 构及其类型Hb (Hemoglobin) =2(非）2 链141 aa 非链146 aa Human - and -globin clusters a1 and a2 genes differ slightly over the 5 untranslated regions and the introns, but they differ sign
3、ificantly over the 3 untranslated regions. 16pterp13.2 136aa: G(gly甘)、A(Ala丙) 11pter -p15.4 珠蛋白肽链的发育演变 不同时期血红蛋白的组成 血红蛋白变异体与血红蛋白病 l血红蛋白变异体 l由血红蛋白变异体导致 的血红蛋白病 血红蛋白变异体 l血红蛋白结构变异的机制 l单个碱基变换: 错义突变;无义 突变;终止密码突变 l密码子缺失或插入 l移码突变 l融合突变（产生融合基因） 血红蛋白结构变异的机制 l单个碱基变换 (single base variation) 错义突变(missense)：HbS (
4、6谷缬）链第6 位密码子 GAA(GAG) GTA(GTG) 无义突变(nonsense)：Hb Mckees Rorks 145UAU(酪) UAA （NMD机制） 终止密码突变：Hb Constant Spring 142 UAA(终止密码) 142 CAA(谷氨酰胺)直到 173位出现下一个终止密码为止，链延长到 172个氨基酸。 血红蛋白结构变异的机制 密码子缺失或插入 (codon deletion/ insertion) 如: Hb Leidon 6谷0 Hb Lyon 17赖0,18缬 0 Hb Grady 116-118插入谷苯丙苏 血红蛋白结构变异的机制 移码突变 (fram
5、e-shift mutation) 插入或缺失的碱基不是3的倍数，造成突 变部位以后的密码子均要发生改变，导 致移码突变。 如：Hb Tak的基因第146-147密码子之间 插入AC 终止密码 146 147 苏氨酸 CAC插入AC UAA CAC-ACU-AA. 血红蛋白病分子基础 l融合突变/融合基因( fusion gene) 二种非同源基因的部分片段拼接，称为融合基因。 血红蛋白变异体功能的改变 l溶解度降低 HbS l不稳定血红蛋白 HbBristol 67缬天 lO2 的亲和力增高 HbBristol 67缬天 lO2的亲和力降低 HbZurich 67组精 l形成高铁血红蛋白Hb
6、M(Boston) 58组酪 l合成速率降低 HbCS 由血红蛋白变异体导致的血 红蛋白病 共同的临床表现 l溶血性贫血 l青紫 l红细胞代偿性增多症 镰形细胞贫血(sickle cell anemia) HbS病 发病机制： 6谷缬 ss HbS/S 正常：CCT-GAG-GAG HbS：CCT-GTG-GAG Hb C 6谷赖 与Hb S 6谷缬属等位变异，这2个珠 蛋白基因称为真等位基因(eualleles)；异位变异则称 为异等位基因(heteroalleles) 。 Hb SHb S病病 l临床特征：严重 溶血性贫血、脾 肿大、血管阻塞 危象、剧烈疼痛 l遗传方式：AR 血红蛋白病
7、HbM遗传性高铁血红蛋白血症 l发病机制：HbM(Boston) 58组酪 l临床特征：青紫、无贫血 继发性红细胞增多 l遗传方式：AD 珠蛋白生成障碍综合征 l珠蛋白生成障碍综合征或地中 海贫血 (-thalassemia) 缺失型 突变型 l珠蛋白生成障碍综合征或地中 海贫血(-thalassemia) 缺失型 突变型 地中海贫血 缺少1-4个基因 l0地中海贫血 (-/-) Hb Barts胎儿水肿综合征 (hydrops fetalis syndrome) l发病机制：Hb Barts (4) 地中海贫血 缺失型 l0地中海贫血 l临床症状： 胎儿严重水肿，导 致自发性流产或出 生后不
8、久死于严重 水肿。（ Hb 4 ） l遗传方式：AD 地中海贫血 +地中海贫血 lHb H病 (-/ -) Hb H(4)达4%-30% 低色素小细胞性溶血性贫血、黄疸、肝脾肿 大 l地中海贫血性状(-/ 或-/ -) 轻度小细胞性贫血 l地中海贫血静止型携带者(/ -) 无临床症状 地中海贫血 重型 l0地中海贫血(0 / 0或0 /+) 临床特征： 地中海贫血面容：大头、颧骨突出、 塌鼻梁、眼距过宽、脸浮肿。 其他表现：肝脾肿大、腹部隆起、骨骼 改变 （ Hb a4 ） 遗传方式：AR l中间型：（ +/ + 或+/ ）：轻度贫血，无明显临床 症状。约半数病例有轻度到 中度的脾肿大。 地中
9、海贫血 人种群基因突变频率(%) 中国人密码子71/72+1移码49 IVS-2 654 C T 38 地中海人IVS-1 110 G A35 密码子 39 C T 27 美国黑人TAT区- 29A G39 多聚A部位T C 26 印度人IVS-1 G C36 部分缺失36 血浆蛋白病 l血友病A (hemophilia A) 发病机制：缺乏凝血因子VIII（即抗血 友病球蛋白，(antihemophilic globulin ，AHG) lAHG基因位于Xq28近侧，长186 kb， 有26个外显子，编码AHG 2 332个氨 基酸。 血友病A (hemophilia A) l临床特征：反复
10、自发性 或在轻微损伤后出血不 止。体表、体内任何部 位均可出可以涉及皮肤 、粘膜、肌肉内或器官 内，如关节腔出血可致 关节积血。 l遗传方式：XR 血友病B (hemophilia B) l发病机制：缺乏凝血因子IX（即血浆凝 血活酶成分，(plasma thromboplastin Component，PTC)PTC基因位于Xq27 ，长33.5 kb，有8个外显子，编码PTC 461个氨基酸。 l临床特征：同血友病A l治疗：替代疗法或基因治疗 l遗传方式：XR DNA analysis for the Czarina revealed an AG intronic mutation lo
11、cated 3 bp upstream of exon 4 (intronexon boundary IVS3-3AG) of the gene coding for the coagulation FIX at the heterozygotous stage, due to a mixture of normal and mutated sequences found among female carriers PNAS, 2009, 106 (13): 52585263 酶蛋白病 l氨基酸代谢病 苯丙酮尿症、眼皮肤白化病 l糖代谢病 半乳糖血症、糖原累积症Ia型 粘多糖累积症 l嘌呤代谢
12、病 自残综合征(Lasch-Nyhan syndrome) 氨基酸 代谢病 l苯丙酮尿症 (phenylketon uria，PKU)( 经典型) l发病机制：苯 丙氨酸羟化酶 缺乏，该基因 定位于12q22- q24.1 氨基酸代谢病 l苯丙酮尿症 (PKU)(恶性 型) l发病机制： 缺乏二氢蝶 啶还原酶， 该基因定位 于4p15.1- 16.1 苯丙酮尿症(PKU) 临床特征：智力发育落后 肤色和发色浅淡 汗液和尿液中散发鼠臭味 骨骼发育落后，门齿稀疏 锥体外系症状，肌张力改变 呕吐 遗传方式：AR 眼皮肤白化症 (oculocutaneous albinism) l 发病机制：酪氨酸酶
13、缺乏，该基因 定位于11q14-q21 l临床特征：皮肤白皙、毛发色浅、羞 明、 斜视 l遗传方式：AR 糖代谢病 半乳糖血症(galactosemia) l发病机制： I型（经典型） 半乳糖-1-磷酸尿苷转 移酶缺乏，该基因定位于9p13 II型 半乳糖激酶缺乏，该基因定位于 17q21-q22 III型 尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶缺 乏 半乳糖血症 l临床特征： 拒食、呕吐、腹泻、脱水、烦躁 不安 肝肿大、肝硬化、黄疸、腹水 白内障(cataract) 智力障碍 l遗传方式：AR 型别病名酶缺乏糖原结构累及器官和主要临床症状 0UDPG-糖原转移酶正常肝、肌肉 IVon Gierke葡
14、萄糖-6-磷酸酶正常肝、肾肾、肠肠胃粘膜。肝肾肿肾肿 大、低 血糖、酸中毒 IIPompe溶酶体-1, 4葡糖苷酶正常全身性或肌肉。心脏扩脏扩 大，心和呼 吸衰竭 IIIForbe淀粉-1, 6-葡萄糖苷酶及/或低聚- 1, 41, 4葡萄糖转移酶 异常，外侧链 很短（极限 糊精） 全身性、肝、肌肉。肝肿大、中等度 低血糖或酸中毒 IVAndersen淀粉-1, 41, 6葡萄糖转移酶异常，内侧和外侧链长 分支点很少（支链淀粉样 ） 全身性 肝硬化 VMcArdle肌肉磷酸化酶正常肌肉 运动时 肌肉痉挛 VIHers肝磷酸化酶正常肝、白细胞。肝肿大、中等度低血 糖或酸中毒 VIITarui肌肉
15、磷酸果糖激酶正常肌肉、红细 胞 运动时 肌肉痉挛 VIII磷酸己糖异构酶正常肌肉虚弱 IX磷酸化酶激酶正常肝、白细胞、肌肉。肝肿大 X磷酸化酶激酶正常肌肉 XI磷酸葡萄糖变位酶正常肝、肌肉 XII, cAMP依赖性激酶正常肝、肌肉 糖原累积症分型 糖原累积症I型家系分析 l肝糖原累积症Ia型（GSDIa，AR； l葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)缺乏所致，也 称Von Gierke病。 l人类葡萄糖-6-磷酸酶的编码基因（ G6PC）位于17q21，全长12.5kb，有5个 外显子。 l中国GSD I患者中， 727GT和R83H突 变约占总突变的90%以上。超过98%的 突变位于外显子5和2上。 江苏一糖原累积症I型家系 糖原累积症I型家系图 l患者自出生就有肝脏肿大、 严重鼻衄、生长发育迟缓。
