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1、受体h治疗LUTS/BPH的心 血管安全性和疗效 LUTS/BPH的流行病学 良性前列腺增生（BPH）的发病率很高，50%的65岁以上 男性受其影响，并且常引起下尿路症状（LUTS）1 LUTS包括：夜尿、尿频、尿急、尿等待、尿流中断和膀 胱排空不完全等，这些症状会对BPH患者的生活质量造成 负面影响2,3 BPH还可能导致更严重的并发症，例如急性尿潴留、尿路 感染、长期肾功能不全及血尿等4 1 Boyle P,et al. Scand J Urol Nephrol Suppl 1995; 168: 712. 2 AUA Practice Guidelines Committee. J Uro
2、l 2003; 170 (2 part 1): 53047. 3 Bertaccini A,etal.Eur Urol 2001; 40 (Suppl. 1): 138. 4 Hargreave TB, etal. Curr Urol Rep 2005; 6:26370. LUTS/BPH的治疗现状 目前BPH的治疗方法主要包括：药物治疗 、外科治疗和观察等待 药物治疗已经成为首选治疗方案，常用药 物包括：1受体阻滞剂（A1Bs）、5还原 酶抑制剂及植物药等 1受体阻滞剂是目前临床应用最广泛的药 物 Perinchery Narayan，etal. Rev Urol. 2005;7(suppl
3、 4):S42S48 适应症： LUTS/BPH 适应症： 高血压和 LUTS/BPH 1受体阻滞剂作用机理 1受体亚型在人体组织内分布 1受体主要分为3种亚型： 1A、1B和1D1,2,3 1A主要调控膀胱颈和前列腺部位平滑肌张力 1B通过松弛动脉血管平滑肌调控血压 1D与膀胱肌肉收缩及骶脊髓神经支配相关 膀胱和前列腺平滑肌中主要分布 的是a1A和a1D亚型 1 Schwinn DA, etal.BJU Int 2000; 85 (Suppl. 2): 611. 2 Hatano A, etal. Br J Pharmacol 1994; 113: 7238. 3 De Mey C. Eur
4、Urol 1999; 36 (Suppl. 3): 5263. 前列腺和膀胱三角区都主要分布着1A 1A/D受体在下尿路的分布 Claus G. J Uro, 2004, 171 1029-1035 1A为主 1D为主 （63%） （85%） （14%）85:14 = 6:1 LUTS/BPH患者前列腺中1A和1D受体比例 1受体亚型在BPH及非BPH前列腺平滑肌组织中的变化 Nasu, K, et al. Br J Pharmacol, 119:797, 1996 减轻1-阻滞剂心血管效应的主要途径 l采用缓释或控释剂型, 降低血浆药物 高峰浓度。 l采用尿道选择性相对较高的药物。 l采用对
5、1A亚型受体选择性和亲和力 相对较低的药物。 哈乐：独特的微粒缓释技术哈乐：独特的微粒缓释技术 缓释技术在于每一个小微粒，技术和胶囊无关， 胶囊打开不影响疗效，但是要避免嚼碎微粒 坦索罗辛对1A和1D受体选择性最接近6:1 1A：1B： 1D1A：1D 坦索罗辛38:1:75.4:1 特拉唑嗪0.4:1:1.10.3:1 阿夫唑嗪0.3:1:0.60.5:1 多沙唑嗪0.4:1:1.20.3:1 Foglar R, et al., Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288, 201, 1995 Forray C et al. Mol Pharmacol
6、. 1994;45:703-708. Michel MC. J.Auton.Pharmacol.1996;16:21-28 1受体阻滞剂选择性的比较 坦索罗辛对1B受体选择性最低 1A：1B： 1D 坦索罗辛1 : 0.02 : 0.2 特拉唑嗪1 : 2.5 : 2.8 阿夫唑嗪1 : 3.3 : 2 多沙唑嗪1 : 2.5 : 3 Foglar R, et al., Eur J Pharmacol Mol Pharmacol Section 288, 201, 1995 Forray C et al. Mol Pharmacol. 1994;45:703-708. Michel MC. J
7、.Auton.Pharmacol.1996;16:21-28 1受体阻滞剂对1B受体选择性的比较 A1Bs与1受体亚型的亲和力 临床常用的1受体阻滞剂（A1Bs）对1受体不同 亚型的亲和力也不同： 阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪非选择性 A1Bs，作用于所有亚型，心血管相关副作用多 坦索罗辛高选择性A1Bs，作用于a1A和 a1D亚型，心血管相关副作用发生率低 常用受体阻滞剂的心血管安全性 及其治疗BPH相关症状的疗效比较 A meta-analysis of the vascular-related safety profile and efficacy of a- adrenergic bl
8、ockers for symptoms related to benign prostatic hyperplasia J. C. Nickel etal，Int J Clin Pract, October 2008, 62, 10, 15471559 研究目的 目前已知4种最常用的A1Bs（阿夫唑嗪、特拉唑 嗪、多沙唑嗪和坦索罗辛）均可有效缓解BPH相 关症状，但这4种药物针对1受体不同亚型的选择 性不同，各自的副作发生情况也有很大差异 由于因此进行该荟萃分析以评价目前治疗BPH的 A1Bs药物的安全性和疗效 研究方法-研究选择 该项荟萃分析纳入的研究来自以下文献检 索结果： MEDLINE
9、数据库（1966-2006年12月） Cochrane Reviews系统评价数据库 美国食品与药品管理局（FDA）网站 纳入标准： 评价常用BPH症状治疗药物的双盲、前瞻性、 安慰剂对照临床试验 研究方法-研究入选流程 确定2389项研究引文进行筛选 针对67项研究摘要进行评估 对32项研究全文进行回顾 纳入29项研究，其中： 阿夫唑嗪4项 坦索罗辛8项 特拉唑嗪7项 多沙唑嗪2项 多沙唑嗪控释剂8项 排除2322项研究引文，其中： 1275项为非对照临床研究 375项为非英文文献 576项无可用研究终点 76项为评估5还原酶抑制剂的研究 20项并非人类研究 排除35项研究摘要，其中： 20
10、项无可用研究终点 15项为评估5还原酶抑制剂的研究 排除3项研究，其中： 2项为非双盲研究 1项为非安慰剂对照试验 研究方法-入选研究结果评估 主要评估内容： 应用A1Bs药物时，心血管相关不良反应事 件（定义为眩晕、低血压或晕厥）的发生率 其它评估内容： I.可能与应用A1Bs药物作用相关的，外周血 管不良反应事件（包括虚弱、疲劳和头痛） II.A1Bs药物的疗效： 自基线起最大尿流率（Qmax）改变 自基线起AUA-SI或IPSS改变 入选研究一般情况 入选研究样本数量30-1053例 入选患者平均年龄58-68岁 安全性数据来自25项研究；疗效数据来自 26项研究 研究持续时间大多数为4
11、-24周，少数持续1 或2年，其中一项研究甚至持续4.5年 安全性评估结果 阿夫唑嗪（n=2475） OR95% CIP值 眩晕1.491.02, 2.170.040 低血压2.440.86, 6.790.095 头痛1.380.83, 2.290.209 虚弱/疲劳1.420.79, 2.570.240 晕厥2.620.61, 11.320.196 眩晕、低血压或晕厥1.661.17, 2.360.005 CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性 安全性评估结果 特拉唑嗪（n=3701） OR95% CIP值 眩晕3.062.22, 4.20 0.
12、0001 低血压5.362.61, 11.00 0.0001 头痛1.070.65, 1.750.800 虚弱/疲劳2.421.79, 3.28 0.0001 晕厥1.960.41, 9.370.400 眩晕、低血压或晕厥3.712.48, 5.53 0.0001 CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性 安全性评估结果 多沙唑嗪（n=2249） OR95% CIP值 眩晕2.8901.804, 4.631 0.0001 低血压2.5251.578, 4.041 0.0001 头痛0.9920.500, 1.9670.982 虚弱/疲劳2.4341.
13、861, 3.184 0.0001 晕厥1.9630.177, 21.7810.985 眩晕、低血压或晕厥3.3202.100, 5.230 0.0001 CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性 安全性评估结果 多沙唑嗪控释片（n=686） OR95% CIP值 眩晕4.1961.748, 10.0740.001 低血压2.6080.706, 9.6300.150 头痛1.4560.683, 3.1000.330 虚弱/疲劳3.1680.908, 11.0490.071 晕厥- 眩晕、低血压或晕厥3.8601.860, 8.020 0.0001 C
14、I：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性 安全性评估结果 坦索罗辛（n=3004） OR95% CIP值 眩晕1.350.97, 1.880.075 低血压1.130.17, 7.540.897 头痛0.970.72, 1.300.834 虚弱/疲劳1.380.87, 2.190.170 晕厥0.770.16, 3.730.740 眩晕、低血压或晕厥1.420.99, 2.050.053 CI：可信区间； OR：比值比；红色标记的P值表示与安慰剂相比具有统计 学显著差异性 坦索罗辛心血管安全性良好，与安慰剂无显著性差异 疗效评估结果 IPSS/AUA评
15、分改变 WMD95% CIP值 阿夫唑嗪-1.67-2.11, -1.23 0.0001 坦索罗辛-3.06-4.79, -1.330.0005 特拉唑嗪-3.40*-4.29, -2.51 0.0001 多沙唑嗪-2.49-3.20, -1.78 0.0001 多沙唑嗪控释片-2.16-2.99, -1.33 0.0001 WMD：加权均数差 ；CI：可信区间； *仅基于1项临床试验（38） 4种药物均可有效降低IPSS/AUA评分 疗效评估结果 Qmax改变 WMD95% CIP值 阿夫唑嗪0.840.55, 1.13 0.0001 坦索罗辛1.590.92, 2.26 0.0001 特拉
16、唑嗪1.270.91, 1.63 0.0001 多沙唑嗪1.731.26, 2.21 0.0001 多沙唑嗪控释片1.761.13, 2.39 0.0001 WMD：加权均数差 ；CI：可信区间； 4种药物均可有效增加Qmax 结论 在治疗BPH相关症状时： 阿夫唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪（及其控释片） 均显著增加心血管相关不良事件的发生率 坦索罗辛不增加心血管相关不良事件的发生率， 与安慰剂相比无显著性差异 所有4种药物均可显著改善BPH患者Qmax和症 状评分，与安慰剂相比均有显著性差异 1-阻滞剂治疗LUTS/BPH 心血管效应的负面影响 1-阻滞剂可诱发或加重体位性低血压，轻者使停 药率增加，重者
